海外市场：基因检测占领高地，分子诊断热度持续
2019年海外融资交易超过半数由基因检测相关企业完成，并出现了多笔交易额超出3000万美元以上的大额交易。分子诊断公司热度持续，占据了绝大部分的行业资源，体现出海外市场对分子诊断领域的持续关注。
一、热点领域
1． 测序仪器
海外基因测序仪在2019年仍旧受到高度关注，但几家行业先行者却境遇不同。
2019年不算是Illumina的大年。Illumina虽然与Qiagen达成深度产品合作，使后者彻底退出了测序仪的竞争，但全年Illumina都未发布新仪器。加上芯片业务下滑、国家级基因组项目启动延迟，导致Illumina全球业绩放缓，让市场对公司的热情有所降低。
此外，Illumina收购PacBio的提案，也在过去一年中遭遇重重阻力：先后受到了来自英美两国监管机构的质询以及竞争对手Oxford Nanopore的强烈反对。尽管Illumina曾提议用免费开发部分PacBio测序专利作为交换来推进收购，但依然未能达成交易。最终，Illumina以9800万美元的分手费终止了收购。
ThermoFisher在2019年推出了主打易用性的全新测序系统。虽然在通量指标上仍逊色于竞争对手，但该系统在“样品－结果”工作流程自动化上下了功夫，针对缺乏专业操作人员和场地的基层医疗机构，推出了中小型Panel检测。
在单分子长读长仪器领域，PacBio和Oxford Nanopore（ONT）对现有机型进行了升级，提高了数据产出量，降低了使用成本，并且扩展了使用场景。ONT在2019年成功完成了约1．4亿美元的新一轮融资。在基因组结构变异检出上继续提升表现之外，ONT还将应用拓展到临床感染性疾病病原检测、食品安全以及部分PCR和NGS难以检出的遗传病等领域。同时，借助仪器的小型便携以及操作简单化的优势，ONT继续向POCT以及微生物现场检测方向发力，与短读长测序平台做差异化竞争。此外，与华大联手赢得阿联酋人群测序项目，也为ONT未来竞标国家级人群队列测序项目添加重磅砝码。
业内其他公司，在私募融资取得重大进展的同时，也在产品研发上推陈出新，力图打破测序仪市场一家独大的局面。新型测序仪公司Genapsys宣布完成C轮9000万美元融资，并在美国发售了基于微流控和CMOS芯片检测技术的小型中低通量测序仪产品，主打低成本测序仪市场，目标用户为中小型实验室。两家使用全新DNA测序技术平台的公司？——Omniome和Element Biosciences，均获得了来自一流风投基金的大额私募融资。有趣的是，这两家公司的创始团队成员都与Illumina有些许渊源，尽管双方目前尚未有测序样机面世，但两家公司均将提高产品易用性、数据产出以及降低成本作为研发目标。
2． 早诊早筛
早诊早筛是2019年海外基因检测领域的又一大热点。过去一年有多家公司完成了大额私募融资，除了“老兵”Grail完成了1．25亿美元的融资之外，新锐公司如Thrive，Freenome和Seer Bio也在2019年分别完成了1．1亿美元、1．6亿美元和7250万美元（C轮1750万，D轮5500万）的融资。
从技术路线上分析，早筛技术路线更加呈现多元化的趋势。在总体成本可控的基础上，为了提高检测的指标，各家公司更倾向于采用多种标志物联合检测（DNA变异、甲基化、片段组、血浆蛋白标志物等）。检测方法学也从以基因检测为主导，转变为基因＋蛋白技术路线（例如，Thrive和Freenome），用多靶标检测提高早期肿瘤的检出率。值得一提的是，Seer Bio采用了与竞品完全不同的路线，突破性地使用新型质谱技术，依靠血浆蛋白标志物检测血液中的早期肿瘤信号。
Oncimmune独树一帜，采用检测多种自身抗体组合的方法来进行肿瘤早筛。在已公布的肺癌筛查临床试验EarlyCDT－Lung中，随机接受EarlyCDT检测的患者在随访期内，发现早期肺癌的比例更高。
作为行业的超级独角兽Grail来说，2019年是它们试图摆脱公司发展前期烧钱太快、管理层动荡以及临床产品进展缓慢等负面新闻，打翻身仗的一年。Grail的多癌种液体活检产品可以高度特异地在12种肿瘤患者血液中检测出肿瘤信号，斩获FDA的突破性医疗器械认定，紧接着公司发表了该产品在20个瘤种中独立验证试验的良好结果。Grail在去年年底成功完成融资，目前正以积极势头继续推动各项临床试验。
一些较早进入资本市场的头部肿瘤基因检测企业，也积极投身肿瘤早筛的大潮。依靠液体活检进入肿瘤伴随诊断市场的Guardant Health在早筛领域密集投入资源，于19年初收购了Bellwether Bio，将Bellwether的cfDNA片段组分析技术结合到了已有的ctDNA检测技术平台，形成了DNA变异＋表观遗传（DNA甲基化＋片段组）早筛检测技术组合。在名为LUNAR－2的肠癌临床验证试验中，Guardant的肠癌早筛技术展现出良好的检测指标。公司随即于19年中，启动了名为ECLIPSE的大规模前瞻性肠癌筛查临床试验，计划入组10000名肠癌平均风险志愿者，通过检测并追踪这些患者，来评估公司肠癌早筛产品的临床表现。
Guardant主推的伴随诊断业务也进展颇丰，继前瞻性肺癌NILE临床试验，支持在肺癌伴随诊断中将ctDNA检测推向一线诊断后，主打产品Guardant360也在诊断大多数实体瘤领域获得了美国国家医保的覆盖。
以肠癌早筛起家的Exact Sciences，其拳头产品Cologuard在销售上继续高歌猛进，收获了45－49岁扩展适应人群。公司在去年开启了并购和投资扩张的模式：以总额28亿美元收购了肿瘤基因检测公司Genomic Health。除获得Genomic Health的在售产品线（主为乳腺癌辅助治疗产品）之外，还借机提高样本检测能力并扩充了产品注册报批和销售团队，为公司接下来推进早筛新品的报证和商业化打好更坚实的基础。
Exact Sciences参投了新锐早筛公司Thrive Earlier Detection，布局新早筛检测方法学。在临床进展方面，Cologuard的升级版推进顺利，公司在肝癌早筛领域也取得了积极进展。早期肝癌的筛查产品，将DNA甲基化标志物与血浆蛋白检测相结合，展现了优于传统甲胎蛋白检测的性能，并因此获得了FDA授予的突破性医疗器械认定。
3． 大规模人群队列测序
2019年大规模人群队列测序项目也出现了新的突破。英国生物样本库UKBioBank与Wellcome Trust慈善基金联合4家药企（Amgen， AstraZeneca，GSK和JnJ）达成战略合作：将共同出资2亿英镑，对UK BioBank中50万名参与者的样本进行全基因组测序，来为阿兹海默症和肿瘤等疾病寻找预防、诊断和治疗手段。UK BioBank收集了来自志愿者的血液、尿样、唾液样本以及完整的电子健康信息。这些表型和基因型信息将对世界范围开放，为遗传学、医学、公共卫生研究以及新药开发等领域，提供医疗大数据的强大支持。
4． 单细胞测序
单细胞测序领域的企业在2019年取得了不少新进展。私募融资方面，单细胞蛋白质组学公司Isoplexis获得了近5000万美元的资金，用以加速其单细胞免疫标志物检测平台，在肿瘤及其他疾病新疗法发现上的应用。
10x Genomics无疑是领域内的翘楚，在1月完成3500万美元的D轮融资之后，于8月登陆NASDAQ并募集了3．9亿美元，市值一度突破100亿美元。随后公司于年底发布了全新空间基因表达检测产品，将单细胞研究工具推到新高度。
单细胞测序的应用场景也在不断拓展，专注于单细胞组学分析指导新药开发的公司Celsius Therapeutics与Janssen达成了合作，将帮助Janssen寻找预测炎性肠病治疗效果的生物标志物。
5． 消费级基因组检测
2019年，海外消费级基因组检测（DTC）公司都经受了比较大的挑战。23andMe、Ancestry和Helix均宣布了裁员计划；Veritas也因资金原因终止了所有美国业务。DTC检测使用试剂耗材（如基因芯片）总量的下降，也直接拖累了Illumina的营收。
市场整体下调有3个潜在原因：1）市场饱和：全美已经有2－3千万人接受了DTC检测，对DTC好奇的早期客户在美国已经趋近饱和；2）作用有限：检测报告的祖源信息对于用户的意义不大，目前单个基因变异信息对用户健康医疗的指导意义还不成熟；3）隐私安全风险：美国执法机构调用DTC检测用户的基因信息辅助抓捕嫌犯，使大众对基因隐私安全提高了警觉。
未来海外DTC领域的发展，需要转换服务对象并提升产品内容：1）从消费向医疗转化：包括将风险基因检测项目注册报批、为人群队列的健康研究提供基因型检测、与药厂密切合作探寻新的靶点和药物作用机制；2）提供解决方案：除提供检测报告，可以后续为患者提供针对性的产品和服务，形成检测－产品／服务的闭环；3）强化健康管理信息：如将多基因风险评分分析算法（Polygenic RiskScore）及微生物组引入DTC检测，为用户提供丰富且长期健康信息。
6． 新型检测技术
新型检测技术领域中，AdaptiveBiotechnologies也2019年登陆NASDAQ，募集了3亿美元的资金。公司采用高通量测序方法分析T细胞和B细胞受体序列。旗下的急性淋巴细胞白血病MRD检测产品已经获批上市，敏感度远超现有的检测技术。公司也与微软开展合作，通过对血液中免疫细胞的测序分析，结合机器学习来了解免疫系统与多种疾病之间的关系。
Mammoth Biosciences和Sherlock Biosciences是CRISPR－Cas基因编辑系统的疾病诊断平台中最具代表性的两家公司，由基因编辑领域的两大阵营：Jennifer Doudna和张锋于2017年和2019年分别成立。Sherlock成立之初就获得了3500万美元的A轮融资，Mammoth也于最近锁定了4500万美元的B轮融资。CRISPR核酸快诊方法是两家产品开发的重心。在本次新冠疫情中，Sherlock也公布了对应的病毒RNA快速检测方案，大大缩短了样本处理和分析流程。
生殖遗传领域Cradle Genomics的出现，让大家对NIPT的进一步发展再度燃起热情。利用宫颈处收集的滋养层细胞进行无创胎儿基因检测的方法，有希望在孕产更早期，以更低的成本实现更全面的基因相关疾病检测。
ArcherDx致力于锚定多重PCR（AMP）建库技术检测基因融合与突变。公司在2019年完成了2轮共计1．15亿美元的融资。ArcherDx独有的PCR建库技术，可以在检出新融合基因的同时完成突变的检测。随后公司与Illumina在IVD产品开发方面达成合作。
7． 其他值得关注的产品注册进展
NantHealth的肿瘤全外显子组测序（WES）产品获得FDA批准。获批基于与FDA已批准的MSK－IMPACT468基因Panel进行突变检测一致性验证的结果。除报告这468个基因的体细胞突变之外（突变频率可低至2％），该产品还可以检测癌症组织中的肿瘤突变负荷（TMB）。这是FDA批准的首个检测实体瘤肿瘤突变负荷（TMB）的WES诊断产品。
TMB曾被认为是预测免疫检查点抑制剂疗效的重要标志物，然而在2019年的多项临床试验中，TMB的预测价值却屡遭挑战。在BMS和MSD进行的数个临床试验中，无论TMB水平高低，免疫联合疗法（免疫＋免疫或免疫＋化疗）的效果都非常类似。导致阴性结果的原因，可能源于联合疗法本身，也可能因TMB的检测方法尚未标准化。因此，基于WES的TMB检测产品虽然获批，但是其能否在临床端有实际应用价值，还有待进一步临床试验的证实。
Vela Diagnostics开发的基于NGS的HIV－1耐药突变检测产品，在2019年获得FDA批准上市。这款经由FDA De Novo审批路径进行申报的检测试剂盒，是首个采用NGS方法学对HIV进行基因分型与耐药检测的创新性产品。
Bio－Techne旗下的外泌体前列腺癌诊断产品，获得了FDA突破性医疗器械认定，成为首个获得该项认定的外泌体液体活检产品，并被NCCN前列腺癌诊疗指南所推荐。
LAM的肝癌早期筛查产品获得了FDA突破性医疗器械认定。该款产品基于ctDNA的甲基化信号对早期肝癌进行无创检测，可达较高的准确度。
Prescient metabiomics的肠癌筛查产品LifeKit Prevent获得FDA突破性医疗器械认定。与目前市场上粪便DNA肠癌筛查类产品不同的是，该项产品是通过检测粪便微生物中的DNA和RNA标志物，而非人源DNA来检测腺瘤以及早期肠癌。
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