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Cell Metab:丙酮酸激酶可代谢反馈式调控细胞呼吸中的氧化还原能力

放大字体 缩小字体 发布日期:2019-06-04 09:13:13   浏览次数:122
核心提示:2019年06月04日关于Cell Metab:丙酮酸激酶可代谢反馈式调控细胞呼吸中的氧化还原能力的最新消息:01文章背景简介BACKGROUND INTRODUCTION糖酵解和氧化磷酸化是细胞能量的主要来源。丙酮酸是糖酵解的最终产物,其通过柠檬酸循环及呼吸链代谢或发酵成乳酸或乙醇。真核


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文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

糖酵解和氧化磷酸化是细胞能量的主要来源。丙酮酸是糖酵解的最终产物,其通过柠檬酸循环及呼吸链代谢或发酵成乳酸或乙醇。真核细胞可依赖糖酵解在没有氧化磷酸化的情况下生长。在二十世纪上半叶,奥托·瓦尔堡(Otto Warburg )等人观察到细胞在肿瘤发生过程中会从氧化代谢转变为发酵代谢。尽管存在氧气,但大多数癌组织呼吸效率低且增加了葡萄糖消耗和乳酸分泌。最近,人们已经清楚地认识到,这种代谢转变并不是癌细胞所特有的,而是快速增殖细胞的一种常见代谢特征。从不同丙酮酸激酶(PYK)活性的工程酵母菌株中发现,酵母催化磷酸烯醇丙酮酸(PEP)转化为丙酮酸的糖酵解酶丙酮酸激酶(PYK)会涉及Warburg效应的调节。

2011年,德国马克斯·普朗克分子遗传学研究所的Grüning NM等人在《Cell metabolism》(IF=20.565,生物1区)发表了题为“Pyruvate Kinase Triggers a metabolic feedback loop that controls redox metabolism in respiring cells”的文章。文章发现呼吸与PYK酶活性呈负相关,然而当呼吸被激活时却未检测到ROS水平的变化、而细胞对氧化剂的抗性则表现为增强。进一步分析显示:代谢反馈回路阻止了呼吸激活后ROS的增加。低PYK酶活性引起PEP及其底物的积累,PEP反过来抑制TPI,即上游糖酵解酶对TPI的抑制增加了磷酸戊糖途径(PPP)的代谢物含量,这是与糖酵解密切相关的分解代谢途径。PPP是还原型NADPH的重要来源,在缺乏ppp途径的酵母菌株中会造成ROS的积累。因此PPP的代谢反馈激活在氧化代谢过程中可以减少氧化胁迫。这两个过程都由相同的酶PYK协调调节,即PYK是调节基础代谢过程的重要枢纽。

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所用到的主要方法

METHODS

1.液相色谱/多反应监测(HILIC- MRM)方法

2.代谢产物的MS/MS定量

3.Western Blot、PT-PCR

4.dihy- droethidium (DHE)染色

5.DCFDA荧光法

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文章主要内容摘要

ABSTRACT

瓦尔堡效应是增殖细胞中有氧代谢到厌氧代谢的转变现象,逆转这一效应将可以抑制癌细胞的增殖。通过对瓦尔堡效应调节因子丙酮酸激酶(PYK)的研究,作者发现:当呼吸激活时,中心代谢会自动适应到同步氧化还原代谢。较低的PYK活性会激活酵母菌呼吸。然而,活性氧(ROS)水平并无增加,细胞则获得了对氧化剂的抵抗能力。这种适应是由于PYK底物磷酸烯醇丙酮酸(PEP)的积累所致。PEP是糖酵解酶三磷酸异构酶(TPI)的反馈抑制剂。TPI会刺激磷酸戊糖通路,增加抗氧化代谢,阻止ROS。因此,由PYK启动的代谢反馈回路,可通过其底物介导作用于TPI,刺激呼吸细胞中氧化还原代谢。这种起源于单一催化步骤的中心碳代谢自主重构,可以防止在发酵和呼吸之间转变时产生氧化应激。


 

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