新靶点阻断为癌症治疗开辟新途径

文／陈根

免疫疗法激活人体自身对肿瘤的免疫反应，正在革新癌症治疗。尽管取得了一些惊人的成功，但只有少数患者受益于目前的免疫疗法，但这依旧备受学界关注。

免疫疗法，顾名思义，与人体免疫相关。通常，免疫系统24小时昼夜不停地工作来保障我们的健康，当有外物（细菌、病毒、真菌、寄生虫）入侵时，免疫系统立即可以调配不同功能的免疫细胞，来对付入侵外物。

当人体出现异常细胞（如癌变细胞），免疫系统则可以起到监视的作用，能够及时发现并清除体内的异常细胞，而避免了肿瘤的发生。

正常情况下，人体内的免疫T细胞是可以监测并清除肿瘤细胞的。然而，肿瘤细胞却可以通过伪装自己而逃避免疫系统的监测。

科学发现，在很多种类的癌细胞表面，都会有一类蛋白叫做PD－L1，当肿瘤细胞表面的PD－L1与免疫T细胞表面的PD－1结合后，T细胞将减少增殖或失去活性，从而失去了识别和打击肿瘤细胞的能力，肿瘤细胞得以躲过免疫系统的攻击。

于是，像PD－L1这种可以抑制免疫细胞功能的关键靶点则被称之为免疫检查点，通过抑制这些靶点从而重新启动激活免疫功能的药物就是被熟知的免疫检查点抑制剂。

目前所发现的常见的免疫检查点有PD－1 、 PD－L1和CTLA－4 。近日，在在《细胞》杂志上，柏林卫生研究所（BIH）和德国海德堡癌症研究中心（DKFZ）的研究人员则表了新的研究成果，宣布他们找到了一个癌症免疫治疗的新潜在靶点——IL4I1，这是癌症免疫治疗的一项新突破。

具体来说，IL4I1是一种代谢酶，由肿瘤产生，分解色氨酸得到的代谢物能够激活芳烃受体（AHR），从而增强肿瘤的侵袭性，还抑制抗肿瘤免疫。

芳烃受体最初被发现是因为介导了二恶英（芳烃类化合物，工业生产和焚烧产生的有害物质）的毒性作用，在近20年内，研究人员发现，AHR参与调解多个生理过程，包括血管生成、造血、药物和脂质代谢、细胞运动和免疫调节。

事实上，迄今为止，正是烃受体（AHR）靶基因的背景特异性阻碍了人类癌症中AHR活性及其上游酶的系统研究。而在研究中，通过自然语言处理得到的泛组织AHR特征显示，在32个肿瘤实体中，白细胞介素－4诱导的－1（IL4I1）与AHR活性的关联比IDO1或TDO2更频繁，迄今为止被认为是主要的Trp分解代谢酶。

IL4I1通过产生吲哚代谢物和犬尿酸来激活AHR。它与胶质瘤患者的存活率降低相关，促进癌细胞运动，并抑制适应性免疫，从而增强小鼠慢性淋巴细胞白血病（CLL）的进展。

此外，研究人员在慢性淋巴细胞白血病小鼠模型中进行了实验，再次验证了IL4I1与癌细胞的运动性增加和免疫抑制有关，而抑制IL4I1则改善了杀伤性T细胞的细胞功能。

这意味着，IL4I1是一个新的肿瘤代谢检查点。显然，IL4I1阻断为癌症治疗开辟了新的途径，对于IL4I1的研究也将成为免疫治疗努力的下一个方向所在。