隐藏的酶网络解释了阿尔茨海默病中脑突触的丧失

研究人员已经发现了导致大脑突触破坏的生化级联反应。这些发现为阿尔茨海默病的治疗开辟了新的研究途径。

斯克里普斯研究所官网12月3日消息

斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的科学家对阿尔茨海默病的一项新研究发现，大脑中以前未知的生化级联反应会导致突触的破坏，突触是负责记忆和认知的神经细胞之间的联系。

这些发现为发现治疗阿尔茨海默病的药物提供了新的视角，阿尔茨海默病影响了全球约5000万人。这项由斯克里普斯研究所教授和步长家族基金会（Step Family Foundation）主席Stuart Lipton博士领导的研究发表在《科学》（Science）杂志上。

研究于12月3日发表在《Science》（最新影响因子：41．845）杂志上

这一新发现的一系列异常化学事件被称为“蛋白质反硝化反应”，是导致突触丧失的原因，突触丧失是阿尔茨海默病患者记忆力丧失和认知能力下降的主要驱动力。

Lipton还是一名临床神经病学家，他解释说，最近开发阿尔茨海默病治疗方法的尝试针对的是称为β－淀粉样蛋白的粘性蛋白，这种蛋白在患者的大脑中积聚，破坏细胞通讯并引起炎症。但是，由于各种原因，这些尝试在临床试验中均失败了。

Lipton说：“这项工作为我们提供了更好的治疗靶点的新希望，因为我们发现的反应是淀粉样蛋白作用的下游。我们为药物开发开辟了一条全新的途径。”

Lipton对阿尔茨海默病和帕金森病的药物开发并不陌生。由他的实验室开发并获得专利的药物已导致针对这些疾病的四种FDA批准药物，包括广泛处方的美金刚（Namemanda?）。Lipton说：“但是，需要更好的药物。”

一个化学成功故事

在新的研究中，Lipton和他的团队使用物理化学技术来量化电子是如何参与化学反应的，因为他们怀疑大脑中可能正在发生未知的过程。通过这项研究，他们发现了受阿尔茨海默病影响的神经细胞中全新的一系列生化事件。

他们发现β－淀粉样蛋白的小块会引发过度的神经元活动和炎症，从而导致一系列破坏性的经亚硝基化反应。

这个过程开始于过量的氮（N）和氧（O）原子结合成一个“NO基团”，然后转移到一种叫做半胱氨酸的蛋白质组成部分来调节蛋白质的活性。一系列异常的蛋白质反应通过破坏大脑神经细胞的线粒体——为细胞的生化反应产生能量的细胞器——切断了大脑神经细胞的能量。这最终导致连接神经细胞的突触丢失。

“我们能够证明这些反应发生在阿尔茨海默病患者的大脑中，当我们阻止这种疾病的动物模型的大脑中这些反应时，我们保护了突触，”Lipton说。他补充说：“我们的发现表明，尽管存在斑块和缠结，但有可能逆转突触损伤。”他指的是β－淀粉样蛋白的“斑块”和错误折叠的tau蛋白的“缠结”，两者都是阿尔茨海默病的特征。

他指出，正常的一氧化氮水平可以促进记忆和学习，一氧化氮水平会随着我们年龄的增长而增加，而过量的一氧化氮则会对突触造成伤害。

“有了这个新知识，我们可能能够在阿尔茨海默病患者的大脑中形成大量的斑块和缠结后恢复突触连接，”Lipton实验室小组的资深科学家和该研究的第一作者Tomohiro Nakamura士补充道。

揭示的秘密关系

Lipton说，研究小组最令人难以置信的发现之一是，这三种被发现的酶在一个协调的事件链中相互传递“不”，从而导致能量衰竭，而之前人们认为它们之间没有任何联系。在完全不同的正常生化途径中，每一种酶都是重要的，但它们在疾病条件下以一种新的方式相互作用，从而触发强烈的神经应激和突触损伤。

Lipton说：“这种隐蔽的或‘幽灵’路径可能只在疾病条件下才会变得明显，这可能代表了我们以前为什么不理解疾病过程的一个重要的基本原则。如果我们不知道其途径，科学家就无法研究其对疾病的贡献或开发治疗药物。”

他还说，虽然已经发现了许多分子生化途径，但过度依赖现有证据实际上会阻碍疾病过程的发现。

“因此，这项工作最重要的方面是，我们必须保持警惕，寻找现有酶的新途径和新关系，以便理解和治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病，”Lipton说。

这项工作由美国国立卫生研究院（NIH）和慈善机构资助。

参考文献

Source：Scripps Research Institute

Hidden Network of Enzymes Accounts for Loss of Brain Synapses in Alzheimer’s

Reference：

Tomohiro Nakamura， Chang－ki Oh， Lujian Liao， Xu Zhang， Kevin M． Lopez， Daniel Gibbs， Amanda K． Deal， Henry R． Scott， Brian Spencer， Eliezer Masliah， Robert A． Rissman， John R． Yates， Stuart A． Lipton． Noncanonical transnitrosylation network contributes to synapse loss in Alzheimer’s disease． Science， 2020； eaaw0843 DOI： 10．1126／science．aaw0843

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