文／陈根
干细胞在哺乳动物的寿命期间持续存在，通过替换受损或丢失的细胞来维持组织稳态。同时，应激反应途径的升高是衰老组织的标志，通过诱导衰老或细胞死亡来促进成体干细胞的消耗。
内源性和外源性细胞应激物如氧化应激，DNA损伤，线粒体功能障碍，蛋白质稳态丧失和炎性组织环境是导致应激反应增加的重要因素。
其中，氧化损伤对细胞大分子造成损伤，导致细胞抑制，细胞毒性，最终导致干细胞功能下降。对各种模式生物的研究已经确定了一系列关键的应激反应分子，这些分子也起到保护干细胞储备免受生理和病理氧化损伤的作用。
然而，将应激信号转化为细胞行为的分子途径仍然知之甚少。FOXO转录因子在从衰老到代谢的广泛生物过程中发挥着重要的作用，不仅能够感知压力，而且还能促进抗逆性。
此前的研究也表明，通过调节对生理氧化应激和静止的反应，发现FOXO是造血干细胞长期再生潜能所必需的。此外，许多寿命大于100年的人类都具有特殊“版本”的FOXO3基因，因此，人们也常称FOXO3为“长寿基因”。
事实上，此前的研究发现FOXO在中枢神经系统中的表达不仅在保护神经干细胞库中发挥关键作用，而且还保护神经元免受跨物种的年龄相关性轴突变性。
然而，尽管研究已经提供了许多关于FOXO的发展机制，但目前仍然缺乏对氧化应激如何系统地影响FOXO活化以及是否以及如何促成神经保护反应的机制理解。
现在，《自然》的一篇文章中，科学家们就报告了神经干／祖细胞（NSPCs）中急剧升高的细胞氧化应激通过诱导FOXO3蛋白介导的cGAS／STING和I型干扰素（IFN－I）反应调节神经原性分化。
研究人员发现，FOXO3能保护小鼠大脑干细胞免受压力损伤，并探究了该机制的生理通路。当机体处于氧化应激态时，FOXO3会受到修饰从而入细胞核，启动氧化应激反应相关基因的表达。
其中，细胞会通过消耗S－腺苷甲硫氨酸（SAM）抑制核纤层蛋白的形成，使细胞核中的DNA释放到细胞质中，激活I型干扰素通路。在这种不利情况下，大脑干细胞将会处于休眠状态，不再产生新的神经元。
这项研究为一些长寿人群拥有特定FOXO3基因提供了可能的解释。但需要注意，这项研究利用的是小鼠模型，而此前研究表明，小鼠中的特殊Foxo3基因无法增加长寿概率。
