新药物发现：可安全有效的预防阿尔茨海默病

加州大学圣地亚哥分校医学院（University of California San Diego School of Medicine）和麻省总医院（Massachusetts General Hospital）的研究人员发现了一种新的药物，它可以通过调节而不是抑制一种参与大脑中淀粉样斑块形成的关键酶来预防阿尔茨海默病。

《SciTechDaily》官网3月2日消息

这项研究2021年3月2日发表在《实验医学杂志》（Journal of Experimental Medicine， JEM）上，它证明了这种药物在啮齿动物和猴子身上是安全和有效的，为未来在人类身上进行临床试验铺平了道路。

研究于2021年3月2日发表在《Journal of Experimental Medicine》（最新影响因子：11．743）上

阿尔茨海默病的关键病理特征之一就是淀粉样斑块的形成，该斑块由称为β－淀粉样蛋白 （Aβ）多肽的小蛋白片段组成。这些多肽是由一种叫做β－分泌酶和γ－分泌酶的酶的切割产生的，它们依次切割神经元表面的一种叫做淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的蛋白质，释放出不同长度的Aβ片段。其中一些片段，如Aβ42，特别容易形成淀粉样斑块，而且在突变患者中，它们的生成会增加，使他们易患早发性阿尔茨海默病。

为了治疗或预防阿尔茨海默病，已经进行了几次尝试，使用抑制β－分泌酶或γ－分泌酶的药物。但许多这类药物已被证明对人体不安全，可能是因为β－分泌酶和γ－分泌酶需要用来切割大脑和其他器官中的额外蛋白质。一种更好的方法可能包括被称为γ－分泌酶调节剂（GSMs）的药物，它不是抑制γ－分泌酶，只是稍微改变它的活性，使它产生更少的容易形成斑块的Aβ多肽，同时继续切割它的其他蛋白质靶标。

Aβ的产生过程

加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学系教授Steven L． Wagner博士说：“GSMs因此能够减轻γ－分泌酶抑制剂相关的机制毒性。”

在这项新的研究中，Wagner和他的同事们开发了一种新型的GSM，并在小鼠、大鼠和猕猴身上进行了测试。反复低剂量用药完全消除了小鼠和大鼠体内Aβ42的产生，且无任何毒副作用。该药物在猕猴体内也安全有效，可将Aβ42水平降低70％。

研究人员随后在早发性阿尔茨海默病的小鼠模型中测试了这种药物，在这些动物开始形成淀粉样斑块之前或之后不久对它们进行治疗。在这两种情况下，新型GSM减少了斑块的形成和减少了斑块相关的炎症，而炎症被认为有助于疾病的发展。

与对照组（左）相比，用新型GSM（右）治疗减少了携带与早发性阿尔茨海默病有关的突变的小鼠大脑中淀粉样斑块（绿色）和称为小胶质细胞（洋红色）的促炎细胞的数量

这表明，该药物可以用于预防阿尔茨海默病，无论是对易患该疾病的基因突变患者，还是在大脑扫描检测到淀粉样斑块的情况下。

“在这项研究中，我们已经从药理学上确定了一种强效GSM，基于其临床前属性，它的效力似乎相当于或超过任何先前测试过的GSMs，”哈佛大学和麻省总医院神经病学教授Rudolph E． Tanzi博士补充道，“未来的临床试验将确定这种有前景的GSM在人类身上是否安全，并可用于有效治疗或预防阿尔茨海默病。”

参考文献

Source：Rockefeller University Press

New Drug That Could Prevent Alzheimer’s Disease Found Safe and Effective in Animals

Reference：

Kevin D． Rynearson， Moorthi Ponnusamy， Olga Prikhodko， Yuhuan Xie， Can Zhang， Phuong Nguyen， Brenda Hug， Mariko Sawa， Ann Becker， Brian Spencer， Jazmin Florio， Michael Mante， Bahar Salehi， Carlos Arias， Douglas Galasko， Brian P． Head， Graham Johnson， Jiunn H． Lin， Steven K． Duddy， Robert A． Rissman， William C． Mobley， Gopal Thinakaran， Rudolph E． Tanzi， Steven L． Wagner； Preclinical validation of a potent γ－secretase modulator for Alzheimer’s disease prevention． J Exp Med 5 April 2021； 218 （4）： e20202560． doi：