Cell Stem Cell论文：3D培养类器官，再突破器官移植难题

文／陈根

一直以来，脊髓损伤、肾病、帕金森、渐冻症等疾病，都是困扰医学界的难题，也给患者带来极大痛苦，而能为这些疾病带来突破性治疗进展的，非干细胞治疗莫属。在干细胞研究和治疗中，细胞和细胞之间通过间质连接在一起形成细胞团，由于细胞内基因的差异化表达，进而形成了各类器官和组织。

与传统2D细胞培养模式相比，3D培养的类器官包含多种细胞类型，能够形成具有功能的“微器官”，而这除了帮助研究人员通过利用动物模型来进行疾病研究和药物开发外，还为移植器官短缺这一严重问题带来了福音。

在干细胞培养过程中，介导哺乳动物产前和产后生长的关键因子Igf1（insulin－like growth factor 1，胰岛素样生长因子1）通过组织中广泛表达的Igf1受体（Igf1r）发挥作用，调节有丝分裂、抗凋亡和转化途径。Igf1r受损会导致生长迟缓，甚至新生儿死亡。

基于此，来自东京大学和斯坦福大学的研究人员在Cell Stem Cell发表论文，证明小鼠宿主胚胎中Igf1r的缺失营造了一种“细胞竞争微环境”（cell－competitive niche），大大增加了种内和种间啮齿类动物嵌合体中的供体嵌合体。重要的是，Igf1r 缺失并不影响早期胚胎发育。

研究过程中，研究人员在小鼠胚胎中删除了胰岛素样生长因子1受体（Igf1r），并在几个器官中创造了一个允许的“细胞竞争微环境”，通过对该小鼠的研究，发现供体细胞主要在 Igf1r 缺失的小鼠胚胎中增殖。

研究人员认为，可能的原因是敲除 Igf1r 后，能够在多个器官中创造一种竞争性的微环境，从而使得小鼠种内和小鼠／大鼠种间供体的嵌合体从胚胎第11天开始就不断增加。

此外，从Igf1r缺失嵌合体的大体外观和身体各部分比例的一致性来看，宿主和供体组织在发育过程是协调生长的。而这种Igf1r敲除所营造的竞争性微环境使得小鼠嵌合体中几乎完全诱导供体来源的器官。比如作者发现，在Igf1r缺失的小鼠中，供体细胞完全可以产生所有的肾和肺的完整组分。

同时，Igf1r缺失并不影响早期的胚胎发育过程，因此研究人员认为，可以通过囊胚互补产生具有高水平器官嵌合体的种间胚胎，目前，通过囊胚互补的种间器官已经成功在啮齿动物中产生，但是在进化上更遥远的物种中还没有成功，还有待进一步的探索。

这一观察提出了细胞竞争微环境促进体内器官产生的新概念，或将在未来为人类器官移植带来重大贡献。