血浆p-tau181-痴呆临床试验中的首选工具

复旦大学附属华山医院、青岛大学青岛市立医院神经内科等单位的学者，利用Simoa技术检测了血浆中的p－tau181水平，发现在血浆／脑脊液组中，Aβ病理或认知障碍率、认知下降率和认知转换风险随p－tau181的阳性率逐渐增加。在血浆／PET组中，PET阳性个体的Aβ负担增加，Braak ROIs中的flortaucipir保留增加，并且与双阴性个体相比，认知恶化加速。因此，无论血浆状态如何，PET异常的个体似乎都具有晚期tau的病理变化和较差的认知功能。结果表明，在tau－PET变为阳性之前，与淀粉样变性相关的血浆和脑脊液p－tau181异常在AD发病机制和相关认知能力下降的进程中同时发生。

题目

Characterization of Alzheimer’s tau biomarker discordance using plasma， CSF， and PET．

出处

Alzheimer＇s Research ＆ Therapy，IF＝6．116

研究机构

复旦大学附属华山医院神经内科、神经内科研究所，青岛大学青岛市立医院神经内科

研究背景

阿尔茨海默病（AD）在痴呆发作前经历了长达数十年的病理改变，这给了医生在高风险个体的临床前阶段进行干预来延迟疾病发生甚至预防AD痴呆的机会。这种早期干预需要支持性的方法来及时识别患AD的高风险个体。

作为AD的病理标志之一，tau病理可以通过血浆、脑脊液（CSF）和正电子发射断层扫描（PET）检测进行检测。通常无法同时进行样本检测和成像测量来评估同一个人，因此这两个结果通常可以互换使用。然而，三种生物标志物测量之间可能会出现不一致。

越来越多的研究表明，血浆p－tau181已成为AD的高度特异性的生物标志物，但最近有学者提出了血浆p－tau181与CSF p－tau181或tau－PET之间的分歧，目前尚不清楚这种不一致是否会影响疾病的严重程度，以及血浆p－tau181是否可用于检测AD的早期病理。因此，研究者基于不一致的血浆和CSF p－tau181或PET tau指标表示疾病严重程度的不同阶段的猜想，开展了血浆p－tau181和CSF p－tau181或tau－PET之间差异的研究。为了验证这一猜想，研究者采用具有超高灵敏度的Simoa技术检测了受试者血浆中的p－tau181水平。

研究方法

实验对象：724名受试者中，有668名受试者同时具有血浆和CSF p－tau181数据，245名受试者具有血浆p－tau181和tau－PET数据，只有44名受试者同时具有血浆p－tau181和PET tau数据。根据三项数据的结果，将具有不一致特征的受试者分为两个大组，血浆／CSF组（血浆－／CSF－、血浆＋／CSF－、血浆－／CSF＋和血浆＋／CSF＋）和血浆／PET组（血浆－／PET－、血浆＋／PET－、血浆－／PET＋，和血浆＋／PET＋）。

因子检测：收集受试者的EDTA血浆样本于样本管中，将获得的EDTA血浆保存在－80℃备用。利用SIMOA技术测定EDTA血浆中p－tau181的浓度。

研究内容

首先，研究者评估了血浆、CSF p－tau181和PET tau测量值之间的一致性状态。血浆／CSF组和血浆／PET组中，tau生物标志物的不一致率分别达31％和29％。有一些受试者仅表现为血浆或CSF p－tau181阳性，但仅表现为tau PET 阳性的受试者非常少，结果如Fig 1所示。结合Aβ病理的结果，发现血浆＋／CSF－和血浆－／CSF＋人群的认知水平相当，而无论血浆p－tau181的状态如何，PET阳性的患者认知功能均较差，并且Braak分期ROI中tau－PET结合增加。

Fig 1 Tau生物标志物之间的一致性状态

接下来比较各组的基线特征。血浆／CSF组中，APOEε4等位基因、Aβ病理学或MCI的患病率在两种标志物双阳性的受试者中最高，双阴性的受试者中最低，而在两个不一致的组中处于中等水平（Fig 2a）。APOEε4等位基因、Aβ病理学或MCI患病率在血浆＋／CSF－和血浆－／CSF＋组之间没有差异，但是血浆＋／CSF－组的CSF Aβ42和Aβ－PET水平均低于血浆－／CSF＋组。同样在PET组中，APOEε4等位基因、Aβ病理学或MCI患病率在血浆＋／CSF－和血浆－／CSF＋组之间没有差异，而血浆＋／CSF－组的CSF Aβ42和Aβ－PET水平低于血浆－／CSF＋组（Fig 2b）。PET阳性个体有更高比例的APOEε4携带者和Aβ病理或MCI患病率、较低的CSF Aβ42或更高的Aβ－PET值，并且相对于双阴性参与者，Braak ROI中的flortaucipir保留率升高。值得注意的是，与血浆＋／PET－相比，PET阳性表现出更高的Aβ病理或MCI患病率，更多的Aβ－PET示踪剂摄取，以及Braak I期至VI期ROI的示踪剂摄取增加。

纵向上，用认知量表和MRI扫描来研究脑功能（认知功能降低）和结构（脑容量损失）的下降。在血浆／CSF组中，除了海马萎缩率这一指标上，双阳性组与血浆－／CSF＋下降趋势相仿，总体上，双阳性组具有更快的临床进展。血浆＋／CSF－和血浆－／CSF＋组都表现出比双阴性组更快的临床进展，然而，在记忆分数、EF分数和海马体积方面，血浆＋／CSF－和血浆－／CSF＋组之间没有检测到显著差异（Fig 3a）。在血浆／PET组中，与双阴性个体相比，PET阳性（血浆＋／PET＋和血浆－／PET＋）显示出更大的临床结果变化率。值得注意的是，与血浆＋／PET－相比，PET阳性个体的认知能力下降和海马萎缩加速，此外，血浆－／PET＋个体的记忆功能下降速度比血浆＋／PET－个体更快，结果如Fig 3b所示。

Fig．3认知评分和海马体积的纵向变化。

接下来，研究者为了探索tau生物标志物类别是否表明AD病理进展的不同状态，对这些组是否具有不同的认知转换轨迹开展了研究。如Fig 4a所示，所有tau阳性组的进展往往比双阴性组更快。与血浆＋／CSF－和血浆－／CSF＋相比，那些双阳性的患者认知转换的风险也增加，但血浆＋／CSF－和血浆－／CSF＋之间的转换风险没有差异。至于血浆／PET组，与双阴性组相比，双阳性组、血浆＋／CSF－和血浆－／CSF＋都显示出更高的转换风险，且血浆－／PET＋个体比血浆＋／PET－个体更可能进展，组间差异接近统计学显着性。然而，血浆＋／CSF－和血浆－／CSF＋及双阳性组之间的进展风险没有差异。

Fig 4 Kaplan－Meier曲线显示临床疾病进展的累积概率

以上，研究者发现血浆＋／CSF－和血浆－／CSF＋人群认知恶化水平相当，而无论血浆p－tau181的状态如何，PET阳性的人群似乎都表现出更晚期的tau病理变化和更差的认知功能。由于以上这些结果仅在具有Aβ病理的个体中发现，提示血浆和CSF p－tau181异常均与淀粉样变性相关。结合本次研究结果和之前的生物标志物模型，研究者对AD过程中生物标志物发生异常的先后建立了时间模型，如下图所示。

Fig5 AD相关生物标志物异常的时间模式模型

研究结论

本文发现，血浆和脑脊液中p－tau181的升高可能反映了以早期tau异常为 特征的类似潜在病理过程。与Aβ病理相关的plasma p－tau181和CSF p－tau181 异常是同时发生的，要早于tau－PET异常。对于临床而言，这可能是一个干扰和治疗Aβ阳性个体tau病理的机会，且血浆和脑脊液p－tau181的同时评估可以在某些预后（即预测无痴呆症个体的临床进展）情况下为临床医生提供补充信息。对于AD研究本身，在早期AD中使用血浆或CSF tau蛋白生物标志物具有明确的意义。血浆p－tau181可能是CSF p－tau181的可靠替代品，用于检测可能为tau阳性的患者。此外，CSF和PET测量都有明显的障碍，因其具有侵入性、耗时且昂贵，并且可能有副作用且可用性较差。因此，侵入性较小、省时、成本效益高、易于获取和高度特异性的血浆p－tau181可能成为未来临床实践和试验中的首选工具。

参考文献

Characterization of Alzheimer＇s tau biomarker discordance using plasma， CSF， and PET［J］． Alzheimer＇s Research ＆ Therapy， 2021， 13： 93．

来源：大分子生物医药网站