靶向Tim-3，如何唤醒T细胞“战斗力”？

文｜陈根

肿瘤免疫疗法已经在全球范围内掀起了一波又一波的热潮，其中，以免疫检查点抑制剂（PD－1／PD－L1抑制剂等）及细胞疗法（CAR－T细胞疗法等）最为热门。然而，这些免疫疗法多集中于“复活”T细胞杀伤肿瘤的活性，殊不知T细胞“身经百战”后也会疲惫，从而影响治疗的效果。

在免疫战场上，一个非常重要的辅助就是细胞的代谢重编程。处于代谢静止状态的初始T细胞主要利用氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，一旦激活，初始T细胞即可在PI3K－Akt－mTOR通路的调控下分化为效应T细胞。

然而，长期暴露于抗原后，T细胞会进入一种特殊的分化状态——T细胞衰竭，越来越多的证据表明，衰竭T细胞可发生代谢功能不全，伴随着信号级联和表观遗传背景的改变，从而抑制效应性免疫，并产生对免疫检查点阻断治疗的不良反应。

近日，科学家们发现，一种名为Tim－3的跨膜蛋白不仅可以有效标记T细胞衰竭，还能刺激一些衰竭的T细胞恢复信号传递的功能。

抗原是来自感染源或肿瘤细胞的蛋白质，会被健康的T细胞识别为外来危险入侵者。当病毒、细菌或其它的有害人体的细胞入侵时，T细胞就会竭尽全力构建免疫屏障，对抗抗原，以消灭入侵者。但是，T细胞衰竭会使T细胞对抗抗原的功能障碍。

而T细胞会通过它们的受体，TCR，对外来抗原产生反应。受体通过有效的信号传导能力识别并且应答抗原。但是抗原对TCR的过度刺激会破坏T细胞信号，耗尽TCR有效应侵略者的能力。这种过度刺激在持续性感染中很常见。

但最近研究发现，Tim－3不仅可以作为T细胞衰竭的标记，科学家们还发现T细胞免疫突触利用了Tim－3对抗病原体的机制——临界点的T细胞和抗原递呈细胞之间的接触，比如树突状细胞的接触面。

未来，或许可以通过药物靶向Tim－3，重新启动T细胞的信号能力，从而恢复其抗肿瘤的活性。