癌症治疗中特殊人群中的免疫检查点抑制

免疫疗法正在彻底改变癌症的治疗，它提高了多种癌症的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），如黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤。免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断包括PD－1、PD－L1和CTLA－4等抑制性受体和配体，激活T细胞在体内发挥抗肿瘤作用。

但它们也可以通过改变体内的免疫环境引起免疫相关不良事件（IRAE），如检查点抑制剂肺炎、免疫相关甲状腺炎、肝炎、心肌炎、肠炎等。在使用抗PD－1／PD－L1抑制剂治疗的患者中，IRAE的发生率为26．82％。由于担心潜在的副作用和影响疗效，器官移植、结核病、HIV、以及既往存在自身免疫性疾病和精神疾病的患者被排除在前瞻性随机试验之外。此外，儿科和产科领域也需要更多的关注。

面对不符合临床试验条件的患者，许多肿瘤医生无法提供精确的治疗计划。幸运的是，一些研究评估了接受免疫治疗的特殊人群中免疫治疗的安全性和有效性，包括器官移植患者、孕妇、儿童患者、肺结核（PTB）患者、HIV患者以及患有自身免疫性疾病和精神疾病的患者。虽然这些疾病的发病机制都与免疫系统有关，但在临床实践中，如治疗、IRAE风险、临床结果等方面存在很大差异。了解免疫治疗在这些特殊人群中的作用有助于帮助肿瘤医生开展临床工作。

移植患者

实体器官移植（SOT）或造血干细胞移植在癌症患者中并不罕见，癌症是所有SOT受体的第二大死亡原因，表明该人群中存在大量癌症负担。临床研究表明PD－1或PD－L1表达与同种异体移植耐受相关，因此，ICI是否会破坏免疫耐受并导致严重的移植后并发症仍然是一个问题。

目前已有的研究发现，ICIs治疗的患者表现出不同的临床反应。根据Abdel Wahab等人的研究，39例接受过实体器官移植的癌症患者中，有16例患者（41％）在ICI治疗后出现同种异体移植排斥反应，总共有8名患者（21％）发生IRAE，这些不良反应均发生在未发生同种异体移植排斥反应的患者中。无排斥反应的患者中位OS为12个月，有排斥反应的患者中位OS为5个月（P＝0．03）。De Bruyn等人也报告了类似的结论，他们发现在接受ICI治疗的48名接受过器官移植的晚期癌症患者中，接受肝移植（37％）和肾移植（45％）的患者出现排斥反应。这些结果表明，患者在移植后发生同种异体排斥反应的风险较高。

一些人可以耐受ICI治疗，而另一些人遇到严重的移植后并发症。PD－1／PD－L1轴可能在同种异体移植排斥反应中起关键作用。已经证明，供体组织的PD－L1可以与受体同种异体反应性T细胞上表达的PD－1受体相互作用，从而下调受体的同种异体反应性T细胞反应并限制排斥反应。PD－1／PD－L1抑制剂可破坏免疫微环境的平衡，导致ICIs治疗的SOT患者发生同种异体移植排斥反应。

孕期患者

在怀孕期间癌症的发病率约为24．5／100000。如果癌症发生在怀孕期间，母亲和胎儿都有更大的死亡风险，重要的是要权衡母体和胎儿的优势，以延长生存期和减少致畸率。

最近的研究报告称，大多数孕妇在被诊断时已经处于晚期。对于驱动基因阳性的患者，靶向治疗可能是一个不错的选择，而免疫治疗是驱动基因阴性孕妇可能的治疗选择。涉及复杂机制的母婴免疫耐受可能与癌症免疫检查点阻断具有相同的途径。已经证实，阻断PD－L1可降低异基因胎儿存活率，因此，一些人担心免疫治疗是否会通过阻断免疫检查点而破坏母体对胎儿的耐受性。目前，有2个案例显示了在孕妇中应用免疫疗法的可能性。第一例是在怀孕7周时发生转移性黑色素瘤的病例，她接受了nivolumab加ipilimumab并成功分娩了一名健康婴儿。Menzer等人还报告了在怀孕18周时发生转移性黑色素瘤的类似病例。患者接受了nivolumab加ipilimumab治疗，但患者病情缓慢恶化，并在分娩前一天死于潜在疾病。幸运的是，早产女婴出生时没有畸形或宫内发育迟缓。

这些报告表明，某些患者可以从ICIs的使用中获益。由于道德挑战、不同的文化和法律，临床试验很难进行。对于医生来说，平衡利益和风险，在多学科环境中做出决策是非常重要的。

儿童患者

在发展中国家，癌症是导致儿童和青少年死亡的主要疾病之一。儿科癌症治疗与成人癌症治疗明显不同，儿童最常见的癌症类型包括急性淋巴细胞白血病（ALL）（26％）、脑和中枢神经系统（CNS）肿瘤（21％）、神经母细胞瘤（7％）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）（6％），而青少年期最常见的癌症是霍奇金淋巴瘤（HL）（15％）、甲状腺癌（11％），脑和中枢神经系统肿瘤（10％）以及睾丸生殖细胞肿瘤（8％）。儿童癌症的传统治疗包括手术、化疗和放疗。与成人癌症相比，免疫疗法在儿童癌症的一线治疗中没有明显的作用。然而，对于许多难治性和复发性肿瘤患者，免疫治疗已成为一种可行的治疗选择。

免疫检查点抑制剂，如抗PD－1或抗CTLA－4抗体，其安全性与成人相似，但药物对儿童实体癌的反应率远低于成人。有报道，在155名患有PD－L1阳性实体瘤或淋巴瘤（包括PD－L1阴性晚期黑色素瘤）的儿童患者中，所有儿童均接受pembrolizumab治疗。在治疗结束时，15例HL患者中有9例取得了客观疗效（60．0％），136例其他淋巴瘤或实体瘤患者中有8例取得了客观疗效（5．9％），不良反应被证明是可以耐受的。对接受CTLA－4阻断治疗的患有黑色素瘤和其他实体瘤的儿童患者进行的I期研究（NCT01445379）结果显示，他们对抗CTLA－4治疗具有良好的耐受性，但没有客观的反应。然而，有2例个案显示治疗的儿童复发性和难治性肿瘤显示出明显的疗效和安全性。

已经证实，儿童实体瘤中PD－1、PD－L1和PD－L2的水平较低。儿童癌症患者对PD－1／PD－L1抑制剂的不良反应可能与PD－1／PD－L1的低表达有关。与可能导致神经功能障碍、骨骼畸形和身材矮小的化疗和放疗相比，免疫治疗具有较少的长期毒性，更有利于儿童健康成长。儿童癌症的免疫治疗仍处于探索阶段。通过确定最佳靶点和准确的生物标记物，相信免疫治疗将彻底改变儿童癌症的治疗方法，并提高儿童癌症患者的生存率和生活质量。

肺结核患者

据世卫组织统计，2018年全球有1000多万人患有结核病（TB）。在过去20年中，肺癌患者中活动性肺结核的发病率为1．9％。与其他癌症相比，食管癌、多发性骨髓瘤、肺癌患者，胰腺癌、白血病、头颈癌和淋巴瘤更容易发展成结核病。

在过去几年中，一些病例报告使用nivolumab或其他PD－1／PD－L1抑制剂治疗的癌症患者出现急性结核。同时，一例晚期肺腺癌患者在nivolumab治疗后出现结核性心包炎。目前，还没有大型临床试验能够提供免疫治疗后结核病再激活发生率的准确数据。

关于TB激活机制提出了两个假设。首先，阻断PD－1／PD－L1通路可能导致T细胞增殖，进而产生抗结核分枝杆菌（Mtb）的IFN－γ，从而恢复了抗结核特异性免疫反应。其次，肺结核的激活导致弥漫性淋巴细胞浸润。这些假设仍然有待确定，总之，重视患者中潜在的结核分枝杆菌感染和临床筛查潜伏性结核是非常重要的。

自身免疫病患者

约11．3％的晚期癌症患者有自身免疫性疾病病史，已有的研究表明PD－1／PD－L1和CTLA－4与自身免疫性疾病的发生有关。因此，在患有自身免疫性疾病（PAD）的癌症患者中使用ICIs会引起担忧，因为进一步的免疫刺激可能导致PAD患者出现新的自身免疫表现或潜在症状。

一项在30名接受ICIs治疗的PAD癌症患者中的研究显示，33％（10／30）的患者经历了3－5级IRAE，10％（3／30）的画着同时经历了自身免疫性疾病发作和IRAE。在30名患者中，包括1例完全响应（CR）和5例部分反应（PR）。中位PFS为3个月，中位OS为12．5个月。另外一项在52名接受ICIs治疗的PAD癌症患者中，38％（20／52）的患者出现自身免疫性发作（2名患者停止治疗），29％（15／52）的患者出现常规IRAE（10％为3级）。在33％（17／52）的患者中观察到响应，中位PFS为6．2个月。

这些研究表明，患有PAD的癌症患者可以耐受ICIs。对于PADs稳定的癌症患者，在ICIs启动期间减少免疫抑制治疗不会降低癌症治疗的疗效。严重自身免疫性疾病患者使用ICIs的安全性尚不清楚，高剂量类固醇可能会降低ICIs的疗效，因此，在面对这些患者时，PAD专家和肿瘤医生之间的合作非常重要。

艾滋病患者

与健康人群相比，感染艾滋病毒的人患癌症的风险高出69％。然而，感染艾滋病毒的癌症患者总是被排除在临床试验之外。在过去的几年里，已经有一些临床试验评估了免疫治疗在感染HIV的癌症患者中的安全性和有效性。

在一项30例包括卡波西肉瘤（KS）、NHL和其它类型肿瘤的HIV患者的研究（NCT02595866）中，所有患者均接受pembrolizumab治疗。主要目的是评估pembrolizumab在接受抗逆转录病毒治疗（ART）的癌症患者中的安全性。结果显示，22例（73％）患者出现1－2级IRAE，6例（20％）患者出现3级IRAE。所有参与者的艾滋病毒均得到控制。关于患者的肿瘤响应，有1例CR，2例PR，17例SD，8名患者出现进展性疾病（PD），2名患者无法评估。

在另一项7名感染艾滋病毒的肺癌患者的研究中，接受了nivolumab（n＝2）和pembrolizumab（n＝5）治疗。所有患者在免疫治疗期间均接受了抗逆转录病毒治疗。患者的肿瘤响应包括PR（n＝3）、SD（n＝2）和PD（n＝2），只有4名患者出现1－2级IRAE。这些结果表明HIV感染患者的免疫治疗与普通人群一样有效，具有良好的安全性，与普通癌症患者相似。总之，除非有特殊情况，接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染癌症患者可以与使用免疫治疗的普通癌症患者一样进行类似的治疗。

精神疾病患者

根据《精神障碍诊断和统计手册》，阿尔茨海默病（AD）、抑郁症、双相情感障碍和焦虑症都属于精神疾病。最近的几项研究已经证明了免疫系统与精神疾病之间的联系。CNS特异性T细胞可通过小胶质细胞激活促进海马神经发生、空间学习和记忆能力。动物研究显示，通过阻断PD1／PD－L1轴，成功缓解了5XFAD AD小鼠模型的认知缺陷，并减少了大脑的病理变化。这一结果表明ICIs可能在AD患者中有良好的临床应用。

当面临健康威胁时，癌症患者容易出现抑郁和焦虑等情绪困扰。据报道，癌症患者的抑郁症发病率在1％到50％之间变化，这取决于癌症类型、分期、治疗和不同的抑郁症分级量表。抑郁和焦虑都是免疫介导的炎症性疾病，这已经从趋化因子、细胞因子和免疫细胞数量的角度进行了广泛的研究。

此外，精神疾病和免疫系统之间的关系尚不清楚，目前没有任何临床试验或案例评估免疫疗法对精神疾病患者的疗效和安全性，这需要在未来进行进一步的研究。

小结

随着ICI治疗在特殊人群中的迅速扩大，明确了解ICI治疗在这些人群中的安全性和有效性非常重要。由于临床试验这类人群往往被隔离在筛选条件之外，因此，我们能够获得数据有限。

在这些有限的报告中，接受免疫治疗的SOT患者存在同种异体移植排斥的风险。没有证据表明免疫治疗与胎儿畸形的风险相关，因此，建议在妊娠期癌症患者使用CTLA－4和／或PD－1抑制剂，前提是对母亲的益处非常大，超过了对胎儿的实质性理论风险。当使用ICIs治疗时，Mtb患者表现出发生急性PTB的潜在风险，在免疫治疗之前，结核病筛查很重要。已有的自身免疫性疾病不是ICI治疗的绝对禁忌症，但危及生命的自身免疫病患者或重症肌无力患者可能不是ICI治疗的良好选择。接受ART治疗的HIV感染癌症患者，免疫治疗的疗效和安全性与一般癌症患者相似，因此可以认为HIV不是ICI治疗的禁忌症。患有AD等精神疾病的癌症患者可能是免疫治疗的潜在受益者。

最后，临床医生可以参考这些结果，通过平衡潜在益处和毒性风险，为患者提供合适的方案。同时，还需要进行多学科协商，以便就治疗作出决定。

参考文献：

1．Immune Checkpoint Inhibitors in SpecialPopulations． Technol Cancer Res Treat． 2021； 20： 15330338211036526．