针对新冠病毒，我们始终坚持多靶点协同的小分子抗病毒药物研发

全球范围内的新冠确诊人数仍旧在增加，“特效药”依然没有找到。凛冬已至，更适于病毒传播的寒冷高湿天气已经笼罩了半个地球。在一片阴霾的疫情当中，“希望之光”开始浮现，新冠疫苗和单一靶标的小分子药物开始被世界各国政府应急准入市场。这些疫苗和小分子药物依靠海量的资本，运用最新的技术，将需要长达十年以上的研发周期缩短至数月。

图1． 全球气温分布图（12月21日）

2020年5月1日，吉利德科学宣布在研抗病毒药物瑞德西韦已经获得美国FDA紧急使用授权，体外试验证明其能够有效抑制新冠病毒，被紧急用于治疗新型冠状病毒肺炎。同年10月22日，美国FDA批准其抗病毒药物瑞德西韦正式上市。同时，在全球200多支在研疫苗中，有13个进入了Ⅲ期临床的候选疫苗，中国占据了其中5席。

图2． 13个进入临床Ⅲ期的在研新冠疫苗

需要注意的是，这些疫苗和药物都没有走完既定的药物研发常规流程，迫于疫情防控的重大需求，被各国政府监管机构紧急批准使用。事实上，抗新冠病毒的疫苗和药物目前还没有大规模应用，受多种因素的限制，其中最重要的问题是缺乏安全性和有效性验证。

例如被批准上市的单一靶向小分子药物瑞德西韦用于临床治疗新冠感染，世界卫生组织已经公布了瑞德西韦在30个国家11266名新冠患者的临床试验结果，称瑞德西韦“对于降低新冠感染治疗收效甚微，甚至根本没有效果”。其结果暗示传统单一靶标抗病毒药物对于新冠治疗作用微乎其微。随着时间推进，对感染新型冠状病毒的后遗症的临床观察也逐步加深清晰。

同时被紧急批准疫苗上市的辉瑞公司公布，实验表明疫苗没有“明显的后遗症”，但在2万多名受试者中，发生了严重的过敏症状。辉瑞表示目前没有证据证明这是由于疫苗引起的。据统计，接种辉瑞公司和Moderna的新冠疫苗后，有2％的接种者会出现39°C至40°C的严重发烧。这个比例虽然不高，但如果按照他们的目标（2020年内接种3500万人），将有70万人产生严重发烧。除发热症状外，还有其它可能潜在的副作用有待研究统计。

盛普团队认为，鉴于单一靶标药物的易耐药性和病毒的变异与进化，多靶标协同治疗为新冠病毒的防治提供了极大潜在的可能。

新冠病毒属于RNA病毒，相比DNA病毒，因缺乏一种可起到“纠错作用”的聚合酶而具备变异速度快、状态极不稳定的特点，所以从医学角度来讲，新冠病毒产生变异是符合规律的正常现象，与盛普团队预测的结果一致。目前新冠病毒的Furin蛋白酶切割位点发生P681H突变，暴露出更大的开放结构域，使Spike糖突刺蛋白与人ACE2受体结合亲和力提高了1000倍，传染力显著提升。同时发生了S抗原删除69－70 dal，这一突变有利于病毒逃逸宿主的免疫反应。面对变异速度快的新冠病毒，短时间内被研发出来的疫苗和单一靶标药物对新冠病毒及其变异病毒基本失效概率比较高。

图3． 新冠病毒的结构变异

12月19日英国卫生部长汉考克在新闻发布会上表示，英国发现的新冠病毒新毒株已经失去控制。汉考克还称，英国卫生部门已向世界卫生组织通报了这一情况并展开研究，变异病毒可能会产生更严重的后果或者令新冠疫苗和药物失效，预计这种情况不算特例。根据盛普健康与环境研究中心的跟踪研究统计，至今新冠病毒确认已变异25次，平均每个月突变两次，预测新冠病毒的变异将持续，伴随冬春流感季节的到来，流感病毒和新冠病毒有可能会嵌合出新的复合性病毒。

面对复杂变异的新冠病毒，在新药开发的靶标选择方面，不能选定单一的病毒靶点作为治疗靶标，因为靶向新冠病毒的药物因其靶标的单一性已在临床上证明无效且存在副作用。盛普团队认为小分子多靶点协同治疗药物的研发可能是目前应对病毒变异唯一解决方案。即便是溯源的研究可以快速精准完成。

图4． 新冠病毒溯源研究

针对本次新冠病毒的特点及潜在药物靶标，借助盛普国际药物发现网络联盟，快速对药食同源的天然小分子化合物进行抗病毒活性预测及筛选，在极短的时间内准确地发现了多靶点协同抗新冠小分子药物“莱素理”，该药物能作用于病毒侵染过程中的Spike蛋白、主蛋白酶Mpro等多个作用靶点、存在多种抗病毒机制，能有效的抑制新冠病毒及其变异毒株。此外，针对新冠病毒感染引起的呼吸道炎症及相关疾病表型症状，“莱素理”还能协同缓解和消除病毒感染引起的炎症、积痰及呼吸困难等表型症状。植物来源的“莱素理”已被证实具有安全性，耐受性及可及性高等优点。

图5． Spike蛋白与主蛋白酶Mpro结构

盛普团队首先开发出了以“莱素理”为主要药物成分，同时应急拆分出抗新冠病毒防护喷剂，该防护喷剂能够在病毒感染的“第一场所”鼻腔及口腔部位阻止新冠病毒及其变异毒株的感染，通过抑制在呼吸系统中病毒的载量，缓解初期感染症状，帮助感染痊愈患者预防发生病毒复阳的情况。相对于接种疫苗产生抗体不等于不具备传染性的特点，“莱素理”防护喷剂的主功能亦在于此，随着防护喷剂的工艺配伍完成，药物剂型正在进一步研究，目前正积极联系国内外相关研究机构，准备开展临床试验，期望早日实现真正的抗病毒感染和治疗的目的。