创新DimAb平台制备兔源抗体，旨在五年建全肿瘤靶点先导抗体分子库

生物医药研发就像一场接力赛,从最初的确定靶点,到筛选先导分子,做临床前研究,再到进入临床1/2/3期试验,以及完成最后的NDA申报,整个流程跑下来少说也要耗费10年的时间。而大多数初创药企少有时间与足够的资金流支持走完整个流程,他们更多选择的是要么通过与CRO/CDMO合作,加速新药研发进度;要么就是被大药厂收购,并入国际药厂的临床管线之中。

整个抗体新药研发“故事”的开始,起源于对特定靶点的先导抗体分子的筛选。目前,人类已知的可以作为抗体药开发的肿瘤相关靶点大约有400-500个,针对这些靶点开展的创新药研发一直不曾停息过,对于一些热门靶点,甚至数十近百家企业拥挤在同一个赛道上。毫不夸张地说,能够开发出针对特定靶点的先导分子,基本就是拿到了新药研发的入场券——“种子”,至于该种子是否具备生长开花结果(成药性、安全性等)的潜力,则需要通过药企长时间的培育(临床试验)去验证。

所以,从整个抗体新药研发流程来看,先导抗体分子就是故事开始的起始符。然而传统药企从最初找到靶点到最后确定临床前候选抗体分子,整个周期也是一年至两年之久。如果能够构建一个完整的肿瘤免疫靶点先导抗体分子“种子库”,药企需要的靶标的抗体分子可以随用随取?那岂不是可以大大提升先导抗体分子的临床前研发的速度?

缔码生物创始人马东晖

缔码生物创始人马东晖正是看到了这个市场存在的这种需求与机会,而马东晖博士又恰好专长于生物医药的抗体药开发,曾在美国约翰霍普金斯大学医学院/美国马里兰大学医学院完成博士后研究,任职美国生物技术企业OriGene、Biocheck以及Juventas Cell Therapy的首席科学家兼总经理,和团队在无锡OriGene建立了开发世界最大通量的鼠单抗研发队伍,总共制备超过13000株杂交瘤,并领导团队开发的ALK(OTI1A4)病理诊断抗体获得国家药监局Ⅲ类注册证批准上市。

搭建缔码生物兔重组单克隆抗体B细胞种子库制备平台DimAbTM

2018年,美国德州大学MD安德森癌症研究中心James P． Allison教授和日本京都大学本庶佑(Tasuku Honjo)教授因为发现了肿瘤免疫靶点CTLA-4和PD-1的作用,而被授予了诺贝尔生理学或医学奖。

随着肿瘤领域越来越多创新靶点被发现,单靠药企临床前研发能力去跟进,或者依靠CRO去做临床前开发,不仅外包周期长,而且时间点不易控制,这都是难以批量实现的。而直接引入临床前靶点产品或许为药企提供了一条新的思路,引入临床前产品比引入已进入临床阶段的管线更具备升值空间,直接引进临床前研发公司自主孵化的靶点产品可以有效降低开发风险和研发成本,这就是缔码生物最初创建的逻辑。

2019年,缔码生物在马东晖博士的带领下成立,初创团队包括了有着多年单克隆抗体开发经验的研发总监洪淑娟、研发科学家黄少梅、蛋白研发科学家李沛,以及有着多年科研市场和运营经验的市场兼运营总监刘育花女士。

公司搭建了一种全新的兔重组单克隆抗体B细胞种子库制备平台DimAbTM,能够开发出更具挑战性的肿瘤免疫靶标的重组单抗产品。缔码生物先应用功能性蛋白作为免疫抗原,免疫动物,然后从免疫阳性反应兔全血中分离外周血单核细胞,并对B细胞种子库冻存。公司再对这些兔源种子库里的B细胞进行筛选、功能验证,最终人源化克隆,进行体外和体内功能验证,找到具备成为相应疾病靶点的单抗药物潜力的先导抗体分子。

兔来源抗体的成药可能性已经被市场验证,早在2019年,FDA就已经批准了一款由兔子抗体来源的,后经人源化的抗体药物,用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD);无独有偶,2020年,FDA又批准了一款兔来源,但是人源化的抗体新药用于预防成人发作性偏头痛。

兔源抗体相对于常见的鼠源抗体,具备更多不可替代的优势:其一,兔抗体基因库具有更高的多样性,每只免疫兔子可以获得的B细胞总数超过小鼠的50倍,一次免疫平均可以获得超过上千个ELISA阳性克隆;其二,兔单抗亲和力更高而且对于靶点的表位覆盖面更广。

兔源抗体与鼠源抗体的对比

此外,马东晖博士还提到,DimAbTM平台对B细胞种子库的冻存可以帮助公司在更短的时间内筛选到先导抗体分子。按照常规流程,缔码生物DimAbTM先导抗体分子的制备与筛选可以在4个月左右完成,项目平均成功率可以达到80%-90%。

但如果客户在拿到先导分子后,还想要筛选出更多相同靶点的候选抗体分子,创始人马东晖博士介绍道:“缔码生物只需要对储存在液氮库里的已经免疫验证好的B细胞种子进行快速复苏,在极短时间(1-2个月内)即可完成重新筛选克隆和验证,交付给客户,大大节省了时间。”

缔码生物自主开发的DimAbTM抗体种子库和杂交瘤抗体制备平台相比,也具备更高的成功率、克隆效率,制备时间更短。DimAbTM抗体种子库技术平台不再受限于骨髓瘤细胞株,可以制备任何物种动物的单克隆抗体,并直接获得抗体基因序列,另外冻存的B细胞种子库可以长期冻存储藏。

应用高质量蛋白抗原、单B细胞靶标富集、扩增培养和抗体基因克隆和二代测序技术,缔码生物迅速快捷的筛选出大量针对靶点的重组单克隆抗体。同时DimAbTM B细胞种子库还可以达到一库多用,在开发治疗性抗体的同时,也有可能从库中筛选出伴随诊断应用的抗体。

目前,缔码生物正优先进行血液肿瘤相关靶点的先导抗体分子库的建立,而公司最终的目标是将肿瘤领域400-500个可能的抗体药靶点都完成重组单克隆抗体的制备,以先导抗体分子产品输出的形式和药企合作。公司也会对一些市面上存在缺陷/副作用的抗体药物进行靶点二次先导抗体分子的筛选,找到能够避免不良效应的优化候选分子,整个市场是供不应求的。

据悉,为了加速肿瘤领域全靶标先导抗体分子库的建设,缔码生物已经启动了新一轮的融资,此前该公司曾在2019年完成了数千万人民币的天使轮融资,本轮启动融资资金将主要用于完善肿瘤单克隆抗体B细胞种子库、引进技术人才,以及推进双抗相关研究。

作者:王婵