从基因突变入手，癌症对抗发现新关键

文／陈根

癌症与基因突变或表达改变密切相关。尽管人体中不同类型的细胞做着不同的工作内容，但它们的工作原理基本相似，即都由细胞核调控细胞遗传和代谢。细胞核内部是由数千个基因组成的染色体，其中，基因含有长串DNA（脱氧核糖核酸），这些编码信息则调控着细胞的表现。

通常，基因可以确保细胞以有序和可控的方式生长和繁殖，这也是为了确保身体当中所产生的细胞是健康的，以保证人体健康。而基因突变，则是癌细胞发展的关键。

在细胞分裂时，突变可能偶然发生，而当细胞产生突变时，这表示人的身体当中的一些健康细胞不再接受身体的指令，并且很有可能已经失控了。突变赋予了突变细胞相对于邻近细胞的某些选择性优势，当其出现在一组基因中时（称为“癌症驱动基因”），其突变形式会影响一系列细胞关键功能的稳态发育。

与此同时，基因表达被严格调控，由RNA聚合酶II（RNAPII）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）协同作用。RNA聚合酶II （RNAPII）的基因表达在转录周期中受到CDK9的严格调控。尽管关于RNAPII－CDK的研究很多，但对于参与其中的磷酸酶仍知之甚少。

基于此，澳大利亚墨尔本大学、美国Wistar研究所等单位的的研究人员展开了研究。研究团队首先使用CRISPR－Cas9全基因组CDK9抑制下的白血病细胞系进行细胞存活筛选，发现针对INTS6的sgRNA的选择性富集，这意味着，INTS6在调节CDK9抑制反应中可能发挥作用。

为了确定INTS6如何调节对CDK9i的转录和生物学反应，研究团队进行了液相色谱－串联质谱分析（LC－MS ／ MS），发现INTS6与RNAPII和PP2A之间相互作用，将其招募到转录位点，抵消了CDK9活性，并阻断转录延伸。

进一步的实验中，研究团队成功证实了控制RNA聚合酶II（RNAPII）基因转录的新检查点：蛋白质磷酸酶2A（PP2A），并指出该检查点可作为癌症治疗靶点。其中，研究团队在白血病和实体瘤异种移植模型中评估了CDK9抑制剂与PP2A激动剂联用在体内的肿瘤治疗效果，发现抑制PP2A－Integrator－CDK9信号轴可治疗白血病和实体瘤小鼠。

此次研究，证明了新的联合疗法在动物肿瘤模型中具有抗癌作用，也为基因表达如何受到严格调控提供了新的见解。