幽门螺杆菌，是如何降低抗癌效果的？

文／陈根

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是继手术、化疗和放疗之后肿瘤治疗的一个新手段，已被批准用于黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、肝癌等治疗中。尽管近年来ICIs在临床应用中取得了突破性进展，但很多患者还不能从ICIs单药治疗中获益。

ICIs的成功，尤其是程序性死亡受体－1（PD－1）和其配体（PD－L1），以及抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原－4（CTLA－4）的抑制剂，改变了实体瘤的治疗选择。然而，PD－1的治疗只对一部分患者表现出长期、持久的反应，对很多人来说，其缺乏响应，甚至会发生获得性耐药以及免疫相关不良事件（IRAE）。

为了探清这其中的机制，科学人员一直在努力研究。近日，就发现幽门螺杆菌或是造成ICIs治疗低响应的原因之一。

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H． pylori）是一种螺旋形、微厌氧、对生长条件要求较高的细菌。其通常生存于人体胃幽门部位，是常见的细菌病原体之一。随着研究的深入，研究人员发现幽门螺杆菌不仅与胃十二指肠炎症及肿瘤有关，还可负向调控部分免疫细胞，影响机体的免疫反应。

研究人员通过构建MC38结肠癌小鼠模型，发现H． pylori感染会明显削弱肿瘤免疫治疗的效果。在B16－OVA黑色素瘤小鼠模型中，研究人员开展了疫苗法免疫治疗，结果同样发现H． pylori感染会降低这一免疫反应。

紧接着，研究人员改用H．felis感染B16－OVA黑色素瘤小鼠，该菌与H． pylori同为螺杆菌属，但缺乏毒力因子（如Cag致病岛和空泡细胞毒素VacA等），分析表明，H． pylori感染会显著抑制肿瘤免疫治疗的效果

通过后续开展小鼠免疫治疗前后的同笼饲养实验、肠菌16s rRNA测序及粪菌移植等一系列的实验，发现H． pylori对肿瘤免疫治疗的抑制作用与H． pylori引起的粪便微生物群的改变无关，由此证实是H． pylori本身在发挥重要作用。

值得一提的是，研究人员还发现H． pylori感染组的小鼠血液中TNFα、IFNγ、及IL－6等炎症因子的含量显著降低，这说明机体的固有免疫系统功能受到了一定的抑制。

总的来说，该研究第一次揭示了胃部微生物群对肿瘤免疫的影响，未来，H． pylori抗体有希望成为肿瘤患者个体化免疫治疗的一个生物学靶标，但其对肿瘤免疫的具体机制如何，还需要进一步研究探明。