新冠病毒究竟狡猾在哪？

文／陈根

新冠疫情的对社会生产和生活的影响一次次刷新着人们的认知，Delta变异株依旧在全球范围内蔓延，疫情的上行仍在继续。

人们已经深刻感受到了Delta变异株的来势汹汹。根据研究，Delta毒株在暴露后4天就能被检测到，而原始毒株在暴露后被检测到的平均时间则需6天，也就是说，Delta毒株的复制速度要快很多。同时，Delta病毒感染者的病毒载量也要比原始病毒更高——高达1260倍。

新冠病毒是如何感染细胞的？Delta变异株为何这么危险？细究其因果，除了让人们对病毒的感染有更深刻的认识，也将帮助人们对后疫情时代与病毒共存的生活平添几分信心，知己知彼，才能最终战胜病毒。

新冠病毒入侵细胞之路

想要知道新冠病毒如何感染细胞，先要知道新冠病毒拥有怎样的结构。

从新冠病毒的病毒家族——冠状病毒来看，冠状病毒因其在电子显微镜下呈现的标志性冠状结构而得名，该结构为S糖蛋白在病毒包膜表面形成的辐射状刺突。

微观结构显示，冠状病毒包含两种主要的包膜蛋白：S糖蛋白和M蛋白。前者是受体结合和细胞融合的主要抗原，后者参与出芽和包膜形成过程，并在病毒颗粒组装中发挥关键作用。

在非典暴发前，没有人知道冠状病毒有如此高的传染性。人们早就知道了冠状病毒的存在。作为一种能够感染动物和人类呼吸道和消化道的病毒，长久以来，它并没有得到人类足够的重视。这份自大也情有可原——在具有正常免疫能力的健康人中，冠状病毒只会引起极轻微的症状。

然而，在21世纪的第一个十年，非典暴发。根据世界卫生组织（WHO）的数据显示，截止到2003年7月，SARS病毒在全球27个国家造成了8096例感染病例，774人死亡。十年后，MERS病毒引起的中东呼吸综合征，又在27个国家带来了1728例确诊病例，带走了624条生命。

这个世纪刚刚迈入第三个十年，冠状病毒又再换了一重身份卷土重来，并爆发了全球性的疫情。如果说从SARS到MERS，人们已经逐渐开始正视并研究冠状病毒，那么新冠疫情的爆发，也彻底将人类对冠状病毒的研究推向了高潮。

此次爆发的新冠病毒是感染人类的第7种冠状病毒，主要结构蛋白包括S蛋白（棘突）、E蛋白（包膜）、M懂蛋白（跨膜）和N蛋白（核衣壳），而在新冠病毒的四种结构蛋白中，S蛋白上的突变位点最多，也最关键。

S蛋白由S1和S2两部分组成，其中由N端结构域（NTD）和受体结合域（RBD）组成的S1负责与ACE2结合，而S2主要负责与人细胞膜的融合，完成遗传物质的释放。S蛋白以三聚体的形式存在，形如花朵，其中S2三聚体以螺旋的形式构成柄部结构，而三个S1则覆盖在S2三聚体的顶部。

就新冠病毒的生命周期来看，新冠病毒的感染与扩大感染，就是在新冠病毒的基本结构中进行。首先，是病毒进入细胞的过程。新冠病毒的S蛋白与名为 ACE2的宿主细胞受体结合后，宿主细胞分子TMPRSS2便会剪切刺突蛋白，暴露出的部位让病毒外膜与宿主细胞膜融合。

其次，是病毒在细胞内部完成翻译的过程。病毒RNA翻译成非结构蛋白（NSPs），这些NSPs能快速抑制宿主信使RNA（mRNA）的翻译，同时促进病毒自身信使RNA的翻译。

其三，是病毒进行细胞改造的过程。细胞改造新冠病毒将细胞的内质网（细胞内膜系统）改造为名为双层膜囊泡（DMVs）的泡状结构。这会给更多的病毒 RNA 提供一个避风港，让它们可以安全地复制和翻译。

最后，就是病毒出胞并为下次感染做打算的过程。一旦新产生的分子组装成一个完整的病毒颗粒，就会通过名为高尔基体或溶酶体（细胞垃圾桶）的细胞器离开细胞。随后，一切宿主细胞的弗林蛋白酶会在刺突蛋白上有五个氨基酸的位点进行一次关键切割。这会让病毒准备好侵入下一个细胞。变异株中被剪开的刺突蛋白比例更高，能帮助它们更快地感染细胞。

就是在这样的结构和感染细胞的机制下，新冠病毒一次次突破人们的认知，成为当前人们面对的最狡猾的病毒之一。

新冠病毒究竟狡猾在哪？

新冠病毒的危害之大，人们已经在疫情流行开来的一年多里深刻感受到了。作为最狡猾的病毒之一，新冠病毒除了最基础的感染机制，还拥有许多其他冠状病毒不具备的能力。

还是从S蛋白开始，每个新冠病毒颗粒的表面有24－40个任意排列的刺突蛋白，这些刺突蛋白是病毒与人细胞融合的关键。

2020年8月，马克斯·普朗克生物物理研究所的生物化学家们曾发表论文，称发现新冠病毒的S蛋白具有3个类似铰链的结构，这让S蛋白与流感病毒等其他病毒表面的刚性融合蛋白相比显得异常灵活。在这样的结构下，S蛋白可以摇摆、旋转，轻松“扫描”更大面积的细胞表面，多点同时结合。

并且，新冠病毒的刺突蛋白还有一层很不一般的伪装——糖衣，这些刺突蛋白从新冠病毒的表面突起，包裹在聚糖（glycan）分子里。根据加州大学圣迭戈分校的计算生物物理化学家Amaro制作出的新冠病毒刺突蛋白的可视化图片，刺突蛋白从上到下几乎都被严严实实地裹在糖衣里，仅有顶部的一小块是裸露出来的。而当刺突蛋白用聚糖包裹自身以后，就能够轻松躲过人体免疫系统的监视。

从S蛋白和ACE2受体的结合来看，ACE2受体是一种常见的蛋白，广泛分布于人类喉部和肺部的大部分细胞表面。这个受体也是导致严重急性呼吸系统综合征的SARS病毒的入胞点。但相较于SARS病毒来说，新冠病毒与ACE2的亲和力更好，是SARS病毒的2－4倍。

究其原因，则在于RBD的多种变化能稳定其与病毒结合的热点位置。这也是当前几个变异病株的由来。更严重的是，这些突变不仅能提高RBD与ACE2的亲和力，还有可能提高其逃逸免疫系统的能力。

比如，英国变异毒株Alpha就是S蛋白的第501个氨基酸残基发生变化；编码的氨基酸从天冬酰胺（缩写N）变成了酪氨酸（缩写Y）；S蛋白的第501位氨基酸能直接影响病毒与人体细胞的结合。其导致的最直接结果就是，病毒传染性显著变强——感染者的增长率，比其他变异毒株高71％。

再比如，南非变异毒株Beta以及巴西的变异毒株Gamma（γ）、Zeta（ζ）就是在S蛋白的第501个氨基酸残基发生变化的基础上，新增了E484K突变，也就是S蛋白第484位氨基酸发生变化，从谷氨酸（E）变成了赖氨酸（K）。

当病毒刺突蛋白与ACE2结合后，宿主细胞表面的其他蛋白就会启动病毒外膜与细胞膜融合的过程，这个过程离不开TMPRSS2的作用。新冠病毒之所以不同于SARS病毒，就在于它能更快地利用TMPRSS2。

TMPRSS2是呼吸道细胞表面大量存在的一种酶。TMPRSS2会先酶切刺突蛋白S2亚基上的一个位点。这个剪切点会暴露一串疏水性氨基酸，暴露后的疏水性氨基酸会迅速嵌入最近的膜中——即宿主细胞膜。随后，展开的刺突蛋白会折叠起来，像拉链一样，迫使病毒外膜与细胞膜融合。

接下来，新冠病毒将基因组直接注射到宿主细胞内。通过采取这种弹簧式的侵入方式，新冠病毒比SARS病毒的感染更快，而且不会被核内体逮住。

此外，在病毒从基因组到蛋白质的转变中，需要生成mRNA以完成蛋白质的合成和基因组的复制。在这个过程中，新冠病毒则会打压其他mRNA的翻译。

新冠病毒蛋白Nsp1是病毒RNA进入之后最早翻译的一批蛋白之一，它会招募宿主的相关酶，切碎所有没有打上病毒标签的mRNA。如果将同样的病毒标记放在宿主mRNA的末端，这个mRNA就不会被切割。

在离开细胞的过程中，与其他冠状病毒的S蛋白的S1和S2亚基的连接处是1个精氨酸不同，新冠病毒的连接处是一段由5个氨基酸组成的短肽。

这段短肽刚好构成另一种蛋白酶，即Furin蛋白酶的切割位点，这使得S蛋白结构变得松散，才能够快速进入细胞。而在Alpha和Delta毒株中，这条短肽进一步进化了，脯氨酸分别被替换为组氨酸和精氨酸。这两种变化都会降低序列的酸性，提高Furin蛋白酶的识别、切割效率。

也就是说，在突变毒株中，更多的S蛋白整装待发，能够感染人类细胞。正是这样的病理机制让Delta毒株当之无愧地成为病毒优势毒株。德克萨斯大学加尔维斯顿分校的病毒学者Vineet Menachery表示，在SARS病毒中，修饰好的S蛋白只有约10％，但在Alpha毒株中上升至50％，在Delta毒株中，则超过75％。

从SARS到MERS，人们已经逐渐开始正视并研究冠状病毒。新冠疫情的爆发，彻底将人类对冠状病毒的研究推向了高潮。但事实上，科研界依然才刚刚开始理解新冠病毒。人们对新冠病毒，还有太多未知，病毒的突变也一再刷新人们的认知。由此看来，战疫之路依旧漫长。