这家企业有望革新结核检测市场

结核病是最致命的呼吸道传染病之一，在近两百年内夺去了数亿人的生命。WHO发布的《2020全球结核病报告》显示，2019年全球潜伏结核感染人群接近20亿，新发结核病患者约996万。中国潜伏结核感染人群约3亿，新发结核病例83．3万，居全球第三位。

高效精准的结核病诊断，是实现WHO终止结核病目标的关键。长期以来，临床上结核检测方法虽多，但存在着特异性和灵敏度不佳、检测时间长、价格昂贵等诸多痛点，缺乏一种准确、快速、高性价比的诊断技术，导致结核防控问题一直未能得到有效解决。

惊喜的是，动脉网注意到，一家年轻的创业公司——上海孚清生物已经成功开发出了结核适配体荧光染色技术，搭载其自主研发的FullScan荧光显微扫描分析仪，能够从痰涂片中直接区分结核（TB）与非结核分枝杆菌（NTM），大幅提升了传统镜检的特异性和灵敏度。初步研究显示，灵敏度高于普通抗酸染色法3～5倍，有助于实现《“十三五”全国结核病防治规划》中“肺结核患者病原学阳性率达到50％以上”的战略目标。

为进一步了解结核适配体技术的创新性及临床价值，近期，动脉网联系到上海孚清生物联合创始人邹国源进行了专访。

技术众多，但仍缺乏精准便捷的结核检测手段

动脉网：创始团队为何决定成立孚清生物？看到了我国分子诊断细分赛道的哪些机会？

邹国源：非常感谢动脉网，一开始我们还犹豫到底要不要接受采访，毕竟孚清是创业小公司，没什么光辉事迹。后来一想，“苔花如米小”，但绽放的愿望和牡丹是一样的。星星点点，让街边墙角多一些生命的气息，也蛮有意义。

我们创始团队几个人，最早在达安基因，后来出来做贸易。久了，对于分子诊断行业，有了一些想法，琢磨着能不能搞一款好产品。就像路边看人下棋，忍不住想指手画脚，可是古训分明说，“观棋不语真君子”。何况“动手脚”或者“动手动脚”？我们就寻思，索性自己躬身入局。草根出身最大的好处，是对泥土的气息比较敏感。换句话说，我们会趴在地上、钻进墙角去探个究竟。以目前的结核适配体项目为例，大致您能体会我们的一些想法。

动脉网：我确实也很好奇，目前市面上已经有十几种结核检测手段，为何孚清生物还要开发结核检测产品？

邹国源：正因为同时存在很多种结核检测技术，恰恰说明还没有一种技术能够真正解决问题。面对结核杆菌这个古老而又狡猾的“敌人”——如果可以一剑封喉，又何须万箭齐发？

问题是，这柄剑在哪里？

事实上，结核精准诊断是一个世界级难题，比新冠病毒检测难得多。经过一年多的时间，新冠病毒检测陆续有了核酸、抗体、抗原等多种检测技术，甚至现在已经能在家庭环境中开展。可从德国的科赫发现结核杆菌到现在，长达一百多年的时间里，仍旧缺乏一种精准、便捷的结核诊断技术。

我们来看一个普遍的场景。结核诊断需要经过拍片、咳痰、抽血等一系列繁琐的检查。南方某家医院，同时开展了八种结核检测项目，涉及病原学、免疫学、病理学等，医生面对一迭报告单，有的阴有的阳，有的不阴不阳，有的一会儿阴一会儿阳，难以进行临床决策，很大程度上阻碍了结核精准诊疗。大家都知道，结核是穷病，一堆检查做下来，费用高昂，不少患者出于价格因素放弃了诊疗，增加了结核病传播风险，导致结核防控难度加大。

结核防控已经迫在眉睫。对此，中国政府高度重视，先后出台了一系列政策法规和技术规范，包括《遏制结核病行动计划（2019－2022年）》，《中国结核病预防控制工作技术规范（2020年版）》和《中国学校结核病防控指南（2020年版）》等。

作为企业方，应该怎么来满足结核防控的巨大需求？刚才提到“一剑封喉”，孚清生物的目标就是想在结核检测领域打造出这样一柄利剑——精准而快捷。

毫无疑问，结核和新冠病毒一样，防控的关键在于第一时间检出结核阳性患者。如果无法及时对结核疑似患者作出准确诊断，必然造成部分患者流失并游离在防治体系之外，成为自由行走的传染源。如此反复拉锯，消耗了大量的医疗及经济资源，防控成果大打折扣，造成防控形势愈加严峻。

这个道理，大家都知道，可怎么“做”到呢？一代又一代的科学家，不断挑战这个难题。我们跟结核实验室的很多老师聊，了解到结核检测方法的历史演进，也在不同程度、不同角度上去解决问题，但目前看来都还存在一些先天的难以克服的缺陷。

以病原学检测为例。目前有三种方法，痰涂片、痰培养和分子诊断。涂片价格低，可无法区分结核与非结核分枝杆菌，结核与非结核分枝杆菌非常相似，但临床用药完全不同，因此必须对两者进行准确区分；培养是金标准，但培养周期长，至少需要两周；分子诊断如PCR，则难以区分死菌还是活菌。菌已经没有了，可菌体破裂释放出来的核酸，要从体内完全排清，还有一个过程，在这种情况下，患者即便已经痊愈，核酸结果可能仍然持续阳性。

也就是说，想要解决结核检测问题，还是要回到问题的逻辑起点——“最短时间抓到活的结核菌”。

孚清生物联手上海肺科医院，经过几年的努力，终于有望达成这个目标。我们在结核适配体研究中取得重大突破，今年三季度将推出国内首个基于适配体平台的诊断试剂，全球范围内则是第二个，第一个是英国今年3月份推出的适配体新冠检测产品。

结核适配体技术，有望重新定义结核检测

动脉网：“适配体”这个名字，听着挺陌生，您能简单介绍一下吗？

邹国源：我们都知道DNA，双螺旋结构，大家非常熟悉。而适配体（Aptamer，来源于拉丁文Aptus，“适合”的意思），本质上是一段包含几十个碱基的单链DNA。虽然离开了另一半，但这条单链并不会就此“躺平”，它会自娱自乐，折叠成各种三维空间结构，跟某一种靶分子紧密结合，具有极高的亲和力和识别能力，显著优于抗原抗体。道理很简单，核酸适配体的分子量比蛋白质比如IgE小二十倍左右，那自然可以识别出结构上更微小的差异。好比2000万像素的相机，比200万像素的肯定拍得更清晰。

“适配体”这个名字，翻译得非常好。因为每一个靶标一定有一个最合适的、最般配的适配体，这叫“天作之合”。既然是“天作”，那么要在茫茫人海中找到它，就得遵循“天道”。天道酬勤，不可能一蹴而就。我们花了好几年的时间，才找到结核杆菌的适配体，它只要遇到结核杆菌，会立刻结合上去。适配体上再挂上一个荧光基团，通过荧光显微镜就可以轻松看到发出亮绿色荧光的结核菌。同时，我们也开发了一款自动荧光显微扫描分析系统，能替代人工判读。

从技术指标上看，孚清生物开发的结核适配体技术，能直接区分结核分枝杆菌与非结核分枝杆菌，最低检测下限达到1000条菌／ml痰液，，比传统抗酸染色10000条菌整整提高了一个数量级。我们都知道，高考“提高一分，干掉千人”，提高10倍，可以找出许许多多原本涂片假阴性的患者。

此外，适配体最有意思的地方，是“三合一”——它几乎融合了结核病原学检测三种方法的特征。它是核酸，有分子生物学的特征，却不需扩增；它用免疫学类似抗原抗体作用的方式，但又并非间接指标；它能够直接呈现出形态学的结果。

未来，我们希望适配体技术能够取代用了一百多年的痰涂片抗酸染色方法。这样的超越，是对前辈们最好的致敬。有些专家了解该技术之后表示：“结核适配体技术的潜力不止于取代涂片，甚至可能重新定义结核检测。”孚清生物即将启动一个多中心的研究，以积累更多循证医学的证据。或许将来会有那么一天，结核疑似患者只需要做一个适配体检测，就可以一举解决原先结核诊断中的多个难题。条件成熟以后，我们也可以基于适配体技术平台，检测更多的病原体。

动脉网：除结核适配体项目外，为何孚清生物还布局了分子POCT？公司的分子POCT产品线进展如何？

邹国源：孚清生物的短期目标，是围绕结核检测来进行产品布局。除了适配体项目解决结核诊断的问题之外，我们还布局了分子POCT用于结核耐药检测。

分子POCT最近有点红的发紫。只要是个IVD企业，如果不说自己在做分子POCT，出门都不好意思跟人打招呼。但此时，我们注意到了一个吊诡的局面，布局企业虽然多，“凡有井水处，即能歌柳词”，但市面上真正优秀的分子POCT产品还是非常稀少。

坦率讲，开发分子POCT难度相当大。要综合达到“速度”、“结果”以及“成本”的平衡，绝非易事，甚至可以说是“不可能三角”。以雅培ID－NOW为例，速度非常快，但会损失扩增效率，检测下限只能达到8000拷贝／ml，非特异性扩增也是一个大问题。再比如赛沛的x－spert，原先是做结核检测，速度、结果都非常好，但成本令人心疼。

而孚清生物这款分子POCT——最初我也说，我们习惯趴在地上做事情。比如，我们会考虑PCR收费多少？然后进医院价格多少，给到合作伙伴应该是多少？这样算下来，你要在多少成本之内完成这个事情，很容易估算出来。有人会说，分子POCT收费可以高一点。我们认为，在目前的大背景下，可能性不大。普通的新冠核酸检测已经让国家付出了巨额成本，何况分子POCT未来需要布控到范围更广的每一个基层医疗机构，更高的收费绝不是国家的财政支出所乐见的。

另外，近期刚发布的《新型冠状病毒核酸快速检测临床规范化应用专家共识》指出：“理想的核酸POCT检测应可以实现取样后，直接在同一封闭的便携式、一体化仪器上完成检测，操作简便，且样本检测全过程所需时间明显短于常规新冠核酸检测．．．．．．．但由于技术发展的限制，尚未达到上述理想的情况。”

我们不揣冒昧，孚清生物“达到上述理想”的分子POCT样机将于2021年国庆前正式亮相，届时再跟大家分享关于这款产品的详细情况。

采访附记：

采访结束的时候，动脉网注意到了孚清生物名字的一段诠释，质朴而热忱。孚清——Fullgene。“孚洽清明，丰美生命”，英文翻译为“Full gene， Full life”，似乎和适配体一样，和中文真是“天作之合”。

作者：焦艳丽