陈根：从形成记忆到遗忘发生，都经历了什么？

文／陈根

记忆是人脑对经历过事物的识记、保持、再现或再认，是进行思维、想象等高级心理活动的基础，也是利用过去服务现在或将来的能力。

记忆对我们的日常生活至关重要，它定义了“我们是谁”。没有记忆，人类将陷入一个永恒的现在。从进化论的角度来看，智能作为自然竞争的核心要素，其源头便是记忆。记忆效能更高，记忆范围越广，就意味着更容易规避竞争风险。

但同时，人类的记忆并不完美。记忆是一枚硬币的两个面，交织着“记”与“忘”的复杂过程。

一方面，一些恐惧、痛苦的记忆的赘余会对生活造成负担，比如对于创伤后应激障碍者来说，这些负担会反复伤害其正常的生活；另一方面，记忆的丢失更是许多疾病的首要症状，其严重程度可以下追到饮食起居都无法自理，比如阿尔茨海默症（老年痴呆症）。

记忆随时发生，而遗忘也如影随形。从“记”到“忘”，记忆是如何形成的？遗忘又是如何发生？

记忆是如何形成的？

人类对记忆的研究已经有一个多世纪之久。在时间维度上，人们把记忆分为感觉记忆、短时记忆和长时记忆。

感觉记忆类似于知觉加工，只保持极短的时间，大部分信息在感觉记忆阶段就流逝。少部分信息得到注意而进入短时记忆或工作记忆并在几分钟内指导人们执行决策。随后，一些重要的短时记忆被进一步加工，转化为长时记忆，保存几天甚至几年、几十年的时间。

记忆涉及的信息获得、储存和提取的多个过程，同时决定了记忆需要不同的脑区协同作用。

一般认为，记忆的生理基础与新皮质和海马体有关。

依据进化，大脑皮质分为古皮质（archeocortex）、旧皮质（paleocortex）和新皮质。古皮质和旧皮质与嗅觉有关，是三层的皮质，总称为嗅脑。人类的新皮质则高度发达，约占全部皮质的96％。

新皮质按部位和功能分额叶、顶叶、枕叶和颞叶。额叶主要与运动有关，顶叶与感觉有关，枕叶和颞叶分别为视觉和听觉中枢。

此外，新皮质发展成为六层，第一层是皮质内部神经元投射信息交汇的地方。底下第二／三层和第五层的锥体细胞投射上来轴突和顶树突，则在这里交汇。第一层的神经元细胞很少，其中大部分都是抑制性的。

第二／三层有各种神经元，主要是小椎体细胞，构建皮质内的局部回路，这些锥体细胞主要连接是皮质内部以及胼胝体。第四层则更多为颗粒性细胞，胞体较小而密集，负责接收丘脑传递的感觉信号。第五层和第六层负责传出信号，其中，第五层包含了最大的椎体细胞，将轴突投射到其他不同的脑区。第六层除传出信号外，也接收丘脑传入的反馈信号。

新皮质记忆结构化的知识，存储在新皮质神经元之间的连接中。当多层神经网络训练时，逐渐学会提取结构，通过调整连接权值，使网络输出的误差最小化，成为相对稳定的长时记忆。

海马体是大脑内部一个大的神经组织，由海马、齿状回（dentate gyrus，DG）和海马台组成。海马体呈层形结构，没有攀缘纤维，但有许多侧枝。构成海马体的细胞有两类，即锥体细胞和蓝细胞。其中，锥体细胞的细胞体组成层状并行的锥体细胞层，其树突沿海马沟的方向延伸，蓝细胞的排列则非常有序。

海马体位于大脑丘脑和内侧颞叶之间，是负责记忆的编码和存储的一个重要脑区。在这里，记忆信息被编码于一些神经元中，称之为记忆印迹细胞。随着科学研究的发展，科研人员发现印迹细胞的重新激活是记忆提取的“发动机”，印迹细胞间的突触联系则是储存记忆的“仓库”。

在过去的几十年中，神经科学领域最为广泛接受的记忆模型，就是首先在海马区形成短期记忆，然后转移到前额叶皮层进行长期存储。

2018年麻省理工学院的一项研究却表示，新的记忆会在这两个脑区同时形成。正是基于储存特殊记忆的印迹细胞，研究人员把这些和记忆相关的基因表达和光敏通道蛋白关联起来，这样在相关记忆事件发生时被激活的神经元就会精确地点亮。通过这种方法，就可以精确展示出那些真正储存着记忆的细胞。

随后，研究人员建立了一种能响应光照的学习细胞的小鼠品系。他们将小鼠放在一种特殊的笼子中饲养，给它们的脚部轻微的电击，让这些小鼠对这个笼子产生恐惧的记忆。一天后，他们将这些小鼠放回到这个笼子中，用激光照亮并激活那些储存了这段记忆的细胞。

正如期望中那样，与短时记忆相关的海马神经元响应了激光的照射。意料之外的是，一群前额叶皮层的神经元同样做出了响应。皮层的细胞几乎立刻产生了关于足部电击的记忆，远远早于前期预计的时间。

同时，科学家们注意到，尽管这些皮层神经元可以很早地被激光激活，却无法在小鼠回到电击发生的笼子后自发兴奋。由于它们储存了记忆但是不会对正常的回忆刺激讯号做出响应。因此，这些细胞也被研究人员称为“沉默的印迹细胞”。尽管对于沉默的印迹细胞还有诸多不确定有待探究，但其无疑为重拾隐藏记忆提供了一个可期的研究方向。

于是，基于新皮质和海马体，人类的记忆得以分类储存和提取。从个人文化记忆到国家以及民族文化记忆，再到人类文化记忆，正因为人类独特的记忆能力，文明才得以延续。

遗忘是如何发生的？

随着记忆研究进入到生活和临床应用，人们对遗忘的研究也有了更多的关注，而遗忘又是如何发生的？

大量研究已经证实，记忆在海马中提取的主要途径，是通过编码这些记忆信息的记忆印迹细胞的激活。然而，在小鼠记忆遗忘行为学模型中，通过标记记忆印迹细胞，研究人员发现，遗忘的同时也伴随着印迹细胞的激活率的下降。

今年2月一份发表在科学杂志上的研究，就针对印迹细胞激活率的下降，首次发现用于免疫的小胶质细胞通过清除突触而引起记忆遗忘。该研究进一步发现补体信号通路参与了小胶质细胞介导的遗忘，并且依赖于记忆印迹细胞的活动。

由血液中的单核细胞演化而来的小胶质细胞，是中枢神经系统内特殊的免疫细胞，也是神经炎症的主要调节因素之一，在生理学上对宿主防御和组织修复至关重要。

此外，小胶质细胞作为中枢神经系统的吞噬细胞，能够有效监视大脑中病原体及脑内细胞碎片，并自发性地提供维持脑组织平衡的因子。小胶质细胞可以在神经元回路以及可塑性方面起到重要作用，也可以促进神经突触的保护和修复。在某种程度上，小胶质细胞可以释放一系列神经营养因子，促进神经元突触保护和重塑作用，其中神经营养因子有助于记忆的形成及神经功能的恢复。

当研究人员特异性地清除了脑内的小胶质细胞，发现不仅遗忘被抑制了，同时印迹细胞的重新激活率的下降也被抑制了。

通过高分辨率成像，研究人员发现海马的小胶质细胞中存在着神经元突触的成分，并且与小胶质细胞中的溶酶体共定位。这意味着，成年海马中的小胶质细胞仍然具有吞噬突触结构的能力。

当用米诺环素抑制小胶质细胞的吞噬作用时，遗忘被阻断。与此同时，研究人员发现印迹细胞的一些树突棘上出现补体信号通路分子Clq的共定位，并且C1q与突触成分均存在于小胶质细胞溶酶体中，提示补体途径可能介导了小胶质细胞对印迹细胞突触的清除。

研究人员在不影响小胶质细胞的情况下将CD55特异性地引入印迹细胞中抑制补体通路，发现CD55可以抑制遗忘，同时降低印迹细胞的激活率。

此外，海马体的齿状回可以不断产生新生神经元，因此称为神经发生。神经发生会导致海马神经回路中大量突触的变化，从而导致旧记忆的遗忘。

当研究人员同时操纵了海马神经发生和小胶质细胞时，发现小胶质细胞介导的突触清除既参与了神经发生引起的遗忘，也参与了与神经发生无关的记忆遗忘。

于是，小胶质细胞作为印迹细胞的“拆迁队”，在由印迹细胞组成的记忆“公路”上，不断地拆除记忆印迹细胞之间的突触，使得储存在其中的记忆信息无法继续传递下去，最终导致了遗忘。

记忆随时发生，而遗忘也如影随形。但不论是“记”还是“忘”，建立一个对记忆形成和记忆丢失机制的理解，从长远来看都对长期记忆的巩固和不良记忆的消除具有重要意义。