新冠病毒四突变，拉长了抗疫战线

文／陈根

随着新冠疫苗的稳步接种，全球新增新冠病例数量显著放缓，各国经济也正逐渐恢复和开放。然而，尽管人类寄希望于公共卫生防控手段以及疫苗手段来阻断它的传播，但理想与现实总是相隔着一段不小的距离——作为一种RNA病毒，新冠病毒最大的特点之一就是容易变异。

从变异株阿尔法（Alpha B．1．1．7 ）到贝塔（Beta B．1．351），再到伽玛（Gamma P．1）和德尔塔（Delta B．1．617．2），每次变异，新冠病毒都携带着更强的传播力。当前，印度发现的Delta变异株因为传播能力显著增强，正在成为全球主要流行的新冠病毒变异株。

新的变异毒株正在攻破各个国家的防线，攻破包括我国在内的东亚、东南亚等其他国家的防线，而其更是在攻破公共卫生防控防线后，开始挑战疫苗防线。面对来势凶猛的新冠病毒变异毒株，与新冠病毒的共存成为新常态，疫情依然是不确定的，建立新防线与病毒共存终于还是成为了必然。

新冠突变何以变？

想要理解新冠病毒的频繁突变，还需要从病毒的结构开始讲起。

病毒作为由一个核酸分子和蛋白质构成的非细胞形态，靠寄生生活的有机物种。病毒分为DNA病毒和RNA病毒两大类。其中，DNA病毒可以分为双链DNA病毒、单链DNA病毒、双链DNA逆转录病毒三种；RNA病毒又可以分为双链RNA病毒、（＋）单链RNA病毒、（－）单链RNA病毒和单链RNA逆转录病毒四种。

在病毒从基因组到蛋白质的转变中，需要生成mRNA以完成蛋白质的合成和基因组的复制，不同的的病毒家族完成此过程的机制存在差异。而与DNA病毒疫苗相比，RNA病毒的病毒稳定性更差，变异速度更快，突变率也更高。

新冠病毒就是一类（＋）单链RNA病毒。新冠病毒所包含的单链RNA相当于细胞中的mRNA，可以直接在细胞内翻译出所编码的蛋白质，如衣壳蛋白和病毒的RNA聚合酶。随后，在病毒RNA聚合酶的作用下复制病毒RNA，最后病毒RNA和衣壳蛋白自我装配形成成熟的病毒颗粒。

新冠病毒作为一种有包膜的（＋）单链RNA病毒，与SARS－CoV和MERS－CoV同为β－冠状病毒属，是感染人的第7种冠状病毒，主要结构蛋白包括S蛋白（棘突）、E蛋白（包膜）、M懂蛋白（跨膜）和N蛋白（核衣壳）。

在新冠病毒的四种结构蛋白中，刺突蛋白（S蛋白）上的突变位点最多，也最关键。这是因为，刺突蛋白是新冠病毒与人体结合而发生感染的关键蛋白，新冠病毒主要就是通过S蛋白与宿主细胞表面ACE2受体结合感染宿主细胞，这也让刺突蛋白成为绝大多数新冠疫苗发挥保护效力的靶标蛋白。

今年2月，权威期刊《细胞·宿主与微生物》（Cell Host ＆ Microbe）上曾刊登一篇论文，全球第1次系统盘点了病毒变异的内容。以截至2021年1月11日GISAID数据库的355067个新冠病毒基因组序列为研究对象，研究人员在这35万多条基因组序列中发现：

接近30000个突变；3823个新冠病毒突变株具有代表性，也就是基因突变影响了病毒的特性；130个能持续遗传的核酸突变位点（这些突变能在人群中传播和扩散）；75个突变为非同义突变（会导致病毒蛋白质发生改变，影响传播能力或致病能力）；24个平行突变位点（不同地区的新冠病毒同时产生了同样的突变位点）。这样的突变则有可能提高病毒的适应性和生存能力。

另外，美国迈阿密大学发表的研究将新冠病毒发生变异可分为2个阶段：2019年12月－2020年7月，随着新冠病毒在全球的传播范围越来越大，突变速率也逐渐加快；2020年8月－12月，新冠病毒已经在全球大部分国家或地区中广泛传播，突变速率也达到了非常高的水平。

但是，并不是所有发生突变的新冠病毒都能生存下来。事实上，大多数突变往往对病毒的生存具有不利影响，携带不利突变的病毒株不能适应环境，而逐渐消失殆尽；但少数突变会增强病毒的感染性或传播能力，慢慢演化成优势的变异毒株。

而引起全球范围内疫情反复上行的新冠病毒突变株，正是从这么多新冠病毒突变株中脱颖而出的变异病毒。从变异株阿尔法（Alpha B．1．1．7 ）到贝塔（Beta B．1．351），再到伽玛（Gamma P．1）和德尔塔（Delta B．1．617．2），每次变异，新冠病毒都携带着更强的传播力。

病毒突变拉长战线

事实上，最早于2020年9月发现于英国的新冠变种病毒“阿尔法”也并不叫“阿尔法”。其之所以被命名为“阿尔法”，则源于世卫组织5月31日宣布的新冠病毒主要变异毒株的新命名方式，即用希腊字母如Alpha（α），Beta（β），Gamma（γ）等标记。

因此，按照新规则，最早于2020年9月发现于英国的新冠变种病毒（编号B．1．1．7）被命名为Alpha（α）；2020年5月发现于南非的新冠变种病毒（编号B．1．351 ）被命名为Beta（β）；2020年4月－11月发现于巴西的新冠变种病毒（编号分别为P．1、P．2）分别被命名为Gamma（γ）、Zeta（ζ）。

值得一提的是，不论是英国变异毒株Alpha，还是南非变异毒株Beta，又或者是巴西的变异毒株Gamma（γ）、Zeta（ζ），虽然是在三个国家独立出现，但它们携带着几个共同的基因变异，比如都有N501Y突变，只是三者的突变位点各不相同而已。

其中，英国变异毒株Alpha的N501Y突变意味着，刺突蛋白的第501个氨基酸残基发生变化；编码的氨基酸从天冬酰胺（缩写N）变成了酪氨酸（缩写Y）；刺突蛋白的第501位氨基酸能直接影响病毒与人体细胞的结合。而其导致的最直接结果就是，病毒传染性显著变强——感染者的增长率比其他变异毒株高71％。

2020年7月30日，中国科学家周育森等人发表在 Science 的研究再一次表明，新冠病毒适应和感染野生型小鼠，正是因为有了这个 N501Y突变。该突变大大增加了RBD与受体ACE2的亲和力，能使本来不感染小鼠的新冠病毒毒株变得能够感染小鼠。

而2020年9月发表在 Cell 的一篇论文也显示，美国福瑞德·哈金森癌症研究中心和华盛顿大学的科学家发现，新冠病毒受体结合区域相当多的氨基酸突变增强了与ACE2结合的能力，其中就预测了位点N501F／T的突变增强与人ACE2亲和力，但他们当时并没有证据表明正在流行的毒株产生了这些突变。

可以说，N501Y突变大名鼎鼎，直接导致了伦敦的封城。所幸的是，尽管N501Y突变让病毒的传染性更强了，但N501Y突变并未影响疫苗效力。英国首席科学顾问帕特里克·瓦伦斯在今年1月22日表示，疫苗对新病毒的预防效力，和对旧病毒的一样有效。

英国变异毒株Alpha已让人感受到突变毒株传染力之强的压力，南非变异毒株Beta以及巴西的变异毒株Gamma（γ）、Zeta（ζ）更是在病毒除了N501Y突变外，新增了E484K突变，也就是刺突蛋白第484位氨基酸发生变化，从谷氨酸（E）变成了赖氨酸（K）。

其中，南非或者“Beta”变种（B．1．351）已经在另外至少20个国家被发现，包括英国。巴西或者“Gamma”变种（P．1）也已经传播至另外超过10个国家，包括英国。

2021年1月4日，美国福瑞德·哈金森癌症研究中心发布的论文指出，存在E484K突变的病毒会使康复者的中和抗体（能干掉进入体内的病毒）效力下降，最高可下降10倍以上。当前，这只能说明，康复者对具有E484K突变的病毒防御力降低，并不能说明疫苗的效力变化。但这也足够令人警惕。

可以说，作为一种RNA病毒，新冠病毒容易变异的特点也一再地拉长了人们对抗新冠疫情的战线。

Delta变异毒株世界盛行

2020年10月发现于印度的两种新冠变种病毒（编号B．1．617．2、B．1．617．1）则分别被命名为Delta（δ）、Kappa（κ）。而发现于印度的Delta正是当前全球主要流行的新冠病毒变异株。据英国媒体报道， Delta变异毒株已在74个国家和地区被发现，并继续迅速传播。

《柳叶刀》杂志14日发表的一项大规模研究结果显示，来自英国爱丁堡大学领导的研究团队发现，与感染Alpha变异毒株的患者相比，感染Delta变异毒株的患者住院风险要高出一倍。Delta似乎更容易传播，也更容易导致更严重的疾病。

在6月11日举办的国务院联防联控机制新闻发布会上，中国疾控中心研究员冯子健指出，此次广州疫情是由在印度肆虐的Delta变异株引起。5月21日至6月18日，广州累计新增报告境内确诊病例173例。

另据深圳市卫健委6月19日消息，6月18日，深圳市新报告2例新冠肺炎确诊病例，其中一例病例朱某是深圳宝安国际机场某餐厅服务员。6月18日，深圳市疾控中心完成朱某的新冠病毒基因测序，其携带的病毒与CA868国际航班输入的3例阳性病例和6月14日报告的确诊病例姜某完全同源，均为Delta变异株。

而在英国，当地时间6月18日，英国英格兰公共卫生署发布报告表示，自6月11日以来，感染Delta毒株的病例增加了33630例，根据最新测序和基因分型数据显示，过去一周，英国目前有99％的确诊病例感染了Delta毒株。另据英格兰公共卫生署信息，截至6月14日的一周中，英国共有806人因感染Delta毒株发展为重症住院患者，较此前一周增加了423人。

再比如，印尼新冠肺炎工作组新闻发言人维古6月15号确认，Delta已在印尼首都雅加达、东爪哇省古都斯、西爪哇万隆等多地暴发，目前印尼政府尚无有效的方式来应对其迅速蔓延的情况。近日，印尼的新冠肺炎确诊病例数依然呈现迅速上升态势，每天的新增确诊病例数都达到了8000到10000人左右。

Delta变异毒株威力不容小觑。从阿尔法（Alpha B．1．1．7 ）到德尔塔（Delta B．1．617．2），新冠的变异毒株正在颠覆人类的防控。不难发现，这四株对人类影响较大的新冠病毒变异毒株，每一株变异的时间均发生在疫情爆发期，疫情越严重，病毒变异的机会越增加。建立抗疫建立新防线刻不容缓。

无疑，进入疫苗阶段后，病毒在变化，变异不断出现，防控策略也应该随着变化。从全球疫情发展看，在攻破防线的国家中，大多为接种疫苗不足的国家。尽管也存在接种后感染的病例，这是因为，疫苗并不是100％保护。因此，在变异毒株盛行下，疫苗的推广和普及依然是抗疫的第一要义。

与此同时，面对已经变异的毒株，选择高效疫苗的接种策略以最大限度地增加找到成功解决方案的机会是必选项。6月2日，在博鳌亚洲论坛全球健康论坛第二届大会上，国家传染病医学中心主任张文宏表示，目前所谓的病毒变异并没有对疫苗产生逃避，疫苗非常好用。

不管是mRNA的或者腺病毒的疫苗，根据世卫组织刚得出的结论，对所有的重要突变包括印度的突变株，全部可以保护。但对我国来说，从有效性上而言，要想实现真正自由流动的群体免疫，似乎让人有些无奈。科兴疫苗作为国内保护效力最高的疫苗，根据其提交给世卫的数据，巴西试验有效率50．7％，智利67％。

平均一下，其有效率只有59％，而基于mRNA技术的复必泰有效率则高达95％。也就是说，即便是我国接种了百分之百的人群，其能实现的有效免疫也只有59％，而欧美接种一个就算一个，几乎不用打折。

当前，疫情的局部流行依然是常态，未来的疫情发展趋势也将在很大程度上取决于人们接种疫苗、获得免疫以及病毒的演变情况。与新冠病毒的共存成为新常态，疫情依然是不确定的，人们终究还是走向了与病毒共存的世界。