Bortezomib（一种用于治疗MM患者的蛋白酶体抑制剂）也能上调MICA／B的表达。另外用于治疗癌症患者的其他药物，如索拉非尼和舒尼替尼以及5－氟尿嘧啶也可以影响MICA／B的表达。总之，目前用于治疗不同类型癌症患者的几种药物可能刺激MICA／B的上调，这可能增加肿瘤细胞对抗MICA／B抗体和NK细胞的敏感性。
MICA／B脱落阻断剂
MICA／B的脱落取决于几种MMP介导的蛋白水解裂解，如ADAM10、ADAM17和MMP14或胞外体的分泌。因此，阻断MICA／B的脱落将干扰由这些可溶形式的MICA／B驱动的肿瘤免疫逃逸，也可以回复MICA／B的细胞表面表达和NKG2D依赖性NK细胞效应器功能的改善。因此，MMP抑制剂（MMPI）是极具吸引力的候选药物，如MMPI－I、MMPI－II、MMPI－III、MMPI－IV、batimastat、BB94、GW280264X、GI1254023X、ilomastat、 GM6001、URB597、periostat和一些ADAM－10选择性抑制剂。
然而，在这些化合物中，目前只有periostat用于不同类型肿瘤的临床试验。此外，单克隆抗体7C6和6E1都识别MICA／B的α3结构域，抑制其蛋白水解脱落，并导致MICA／B的细胞表面表达增加。总之，对MICA／B脱落的抑制构成了与抗MICA／B抗体结合以诱导改善ADCC和肿瘤细胞清除的另一个机会。
PARP抑制剂
合成致死性诱导剂，如olaparib、rucaparib、niraparib、talazoparib、veliparib等，由于其抑制PARP1（DNA修复的关键酶）的能力而发挥治疗作用。PARP1抑制也被证明影响NKG2D／NKG2DL轴，观察发现PARP1参与AML患者白血病干细胞（LSC）中NKG2DL（主要是MICA和MICB）的抑制。
抑制PARP1会释放AML细胞上NKG2DL的表达，进而使其更易受NKG2D依赖性、NK细胞介导的效应器功能的影响，肿瘤细胞得到有效的清除。此外，PARP抑制剂和CSF－1R阻断剂的组合增强了体内BRCA缺陷肿瘤的抗肿瘤免疫并延长生存期，表明PARP抑制影响TME中的TAM抑制活性。总的来说，这些结果为PARP1抑制剂和靶向MICA／B的抗体之间的联合疗法提供了坚实的理论基础。
STING激动剂
PARP1抑制的下游效应涉及cGAS－STING途径的激活，STING通过产生I型IFN增强NK细胞激活和肿瘤免疫。因此，STING激动剂可将TME重新配置为促炎症环境，并促进“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。STING激活还与ICI联合，通过TAM重编程诱导抗肿瘤免疫。此外，STING激动剂可以刺激NK细胞介导的CD8＋T细胞耐药肿瘤的清除，并动员肿瘤浸润的髓系细胞产生IFN－β，进而激活NK细胞。
由于cGAS／STING途径的激活诱导NKG2DL的上调，STING已成为IO中另一个有吸引力的分子靶点，以利用NKG2D依赖性NK细胞介导的抗肿瘤效应，与抗MICA／B的抗体联合从而调节TME并诱导抗肿瘤免疫。
诱导免疫原性细胞死亡的药物
诱导ICD的药物，如蒽环类药物可以触发有效的抗肿瘤免疫反应，抑制小鼠肿瘤生长，因为它们使肿瘤细胞具有免疫原性。这一过程涉及钙网蛋白（CRT）向肿瘤细胞表面的动员，ATP和几种警报蛋白（如HMGB1和膜联蛋白A1）的分泌和细胞外积累，以及I型IFN的产生，它们共同作用，促进重塑TME的炎症反应，抑制TAM并对肿瘤生长产生负面影响。
目前许多临床试验正在探索触发ICD的化合物，单药或与ICI联合，通过刺激死亡肿瘤细胞的免疫原性来促进肿瘤免疫。ICD诱导剂也可以与抗MICA／B抗体联合，以增强针对NK细胞介导的ADCC，并通过涉及TME重塑和TAM重编程的效应以防止耗竭。
靶向TAM的分子
TAM的重编程可以使其转换为促炎巨噬细胞，在体外和体内恢复NK细胞效应器功能。Tyro、Axl和MerTK受体酪氨酸激酶（TAMRTK）是免疫反应内稳态的重要参与者，因为它们参与炎症的解决，有助于清除凋亡细胞碎片，恢复血管完整性，并调节免疫反应的幅度。因此，干扰TAMRTK功能可导致慢性炎症和自身免疫。
TAMRTK的表达和信号转导的改变与肿瘤进展有关，阻断TAM上的TAMRTK可通过触发STING激活，刺激I型IFN反应，重塑TME，促进T细胞活化，并与ICI协同促进有效的抗肿瘤免疫。目前，人们正在努力开发TAMRTK抑制剂。
小结
NK细胞目前是肿瘤免疫治疗领域的重要组成部分，具有极大的治疗潜力。在血液肿瘤的治疗已经取得了一些初步的成功，但实体瘤的治疗依然存在很多难题，尤其是要克服免疫抑制性的TME。
目前，选择新的靶分子和治疗方式是一个重要方向。靶向NKG2D／NKG2DL轴，尤其是其中的MICA和MICB是一个非常有吸引力的靶点，利用NKG2D依赖性NK细胞介导的抗肿瘤作用促进肿瘤免疫。抗MICA／B抗体可以和多种药物联合，所有这些策略都直接或间接地利用了MICA／B，通过恢复NK细胞激活和效应器功能来消除肿瘤，并将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。
未来还可能有一些新的策略，如针对MICA／B的基于CAR－T／CAR－NK细胞的治疗，溶瘤病毒，基因编辑等创新的免疫治疗模式，惠及更广泛的癌症患者。
