老年痴呆，和缺氧有什么关系？

文／陈根

随着老龄化进程的加快，罹患阿尔茨海默症（老年痴呆）的人数也在逐年增长。作为一种神经系统退行性疾病，阿尔茨海默症在1906年由一位德国医生首次发现并且报道，临床表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍和语言障碍等，出现失语、失用、失认等病症表现。

然而，到目前为止，仍没有明确的治疗阿尔茨海默症的方法。在缺乏有效治疗的情况下，早期识别和管理可能影响老年痴呆发展的最大风险因素成为管理这种退行性疾病的关键。

研究提示，阿尔茨海默症的风险因素很多，遗传、衰老、环境都有重要作用，除此之外很多慢性疾病也会促进阿尔茨海默症的进展。现在，研究人员进一步发现——这些慢性疾病对阿尔茨海默症影响其实有一个共通的底层机制，那就是“缺氧”。

近日，塞维利亚生物医学研究所的Javier Vitorica和Alberto Pascual领衔的研究团队就在Nature子刊Nature Aging期刊上发表论文，研究人员发现，缺氧应激作为一种阿尔茨海默病的非遗传诱因，会通过调控缺氧诱导因子1（HIF1）的活性影响小胶质细胞的线粒体代谢。

阿尔茨海默症的主要病理表现之一就是β淀粉样蛋白沉积。大量的研究发现，当淀粉样斑块出现时，小胶质细胞会聚集在其周围建立保护性屏障。然而，随着阿尔茨海默症病程的加重，小胶质细胞的防御效应也会大幅减弱。

其中，小胶质细胞负责清除淀粉样斑块，会聚集到淀粉样斑块附近，在清除过程中会消耗氧气致使缺氧环境的产生。因此，研究者猜想，缺氧很可能是小胶质细胞功能减弱的一个诱因。

研究者首先通过原位杂交和免疫组化相结合的方法，对阿尔茨海默症基因敲除小鼠的脑切片进行分析，发现在阿尔茨海默症基因敲除小鼠中，一种转录产物，Hif1a mRNA在Aβ斑块周围的小胶质细胞内高表达，而在远离Aβ斑块的小胶质细胞内低表达。

其中，HIF1是一种依赖氧气的转录激活因子，在血管生成和哺乳动物的发育过程中发挥重要作用。HIF1是多亚基复合体，包含HIF1α亚基和HIF1β亚基［4］。其中，HIF1β亚基是稳定的组成型表达，而HIF1α亚基在正常情况下合成后会很快降解。

通过培养小胶质原代细胞，研究者发现HIF1的持续过度激活会促使小胶质细胞细胞周期阻滞，并降低AβAM在体内增殖和聚集在Aβ斑块周围的能力。

在进一步试验中，研究人员将14月龄的阿尔茨海默症基因敲除小鼠分别在正常氧气（21％ O2）和缺氧（9％ O2）条件下培养21天进行实验。结果发现，在缺氧条件下，鼠脑切片显现出存在更多的Aβ斑块沉积，蔓延和变性轴索，进一步突显了与HIF1激活相关的可变阿尔茨海默症危险因素的相关性。

可以说，研究揭示了淀粉样斑块相邻的小胶质细胞中HIF1信号转导在线粒体代谢中的重要作用。同时也为寻找能够提高小胶质细胞线粒体代谢适应度的药物制剂铺平了道路，这种新发现的机制或许将为全新的阿尔茨海默症研究途径打开大门。