米色脂肪在保护大脑免受失智上“不可或缺”

脂肪细胞

米色（beige）被认为是一种具有镇静作用的颜色，科学家有新的证据表明，米色脂肪细胞对大脑有类似的影响，可以降低与更常见的白色脂肪相关的炎症，并预防失智。

奥古斯塔大学官网8月10日消息

Alexis M． Stranahan博士和她的同事在《自然－通讯》（Nature Communications）杂志上的研究［1］报告说，他们发现，米色脂肪细胞介导了皮下脂肪对大脑的保护作用。“梨形”身材的人的皮下脂肪中，米色脂肪细胞通常与白色脂肪细胞混合在一起。

研究于2021年7月30日发表在《Nature Communications》（最新影响因子：14．919）杂志上

相比于“苹果形”身材的人（脂肪聚集在他们身体的中部，通常聚集在内脏器官周围，如腹腔中的肝脏），“梨形”身材的人的体重一般分布更均匀。他们被认为患心脏病和糖尿病等代谢性疾病以及认知能力下降的风险更低。奥古斯塔大学乔治亚医学院（Medical College of Georgia at Augusta University）的神经科学家Stranahan说。

现在，科学家们已经证明，米色脂肪细胞或脂肪细胞对于皮下脂肪的神经保护和消炎作用是“不可或缺的”，该研究的通讯作者Stranahan说。

事实上，在没有米色脂肪细胞的情况下，面对高脂肪饮食，他们发现皮下脂肪开始更像危险的内脏脂肪，Stranahan说，她去年发表在《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）上的研究［2］报道说，内脏肥胖向大脑中的常驻免疫细胞发出信息，激发炎症，最终损害认知。“这是一个非常不同的签名，”她说。

研究于2020年1月14日发表在《Journal of Clinical Investigation》（最新影响因子：14．808）杂志上

器官周围的内脏脂肪主要是白色脂肪细胞，以甘油三酯的形式储存能量，甘油三酯是血液中发现的另一种脂肪类型，高水平的甘油三酯是心脏病和卒中的风险因素。尤其是在年轻人中，皮下脂肪是白色和米色脂肪细胞的混合物，而这些米色细胞更像棕色脂肪细胞，富含被称为线粒体的能量源，能够有效地利用脂肪和糖，在一个称为生热的过程中产生热量。据说，运动和寒冷暴露会使白色脂肪细胞产生所谓的“米色变”。

在他们的一些研究中，科学家使用了具有特定基因的雄性小鼠，该基因被敲除，可以防止皮下脂肪中的脂肪细胞米色变或棕色变，从而有效地产生更像内脏脂肪的皮下脂肪。

在高脂肪饮食的情况下，这些小鼠比那些米色脂肪正常的小鼠更容易患糖尿病。众所周知，将皮下脂肪移植到肥胖小鼠体内将在几周内改善它们的代谢状况，她想知道对认知问题的潜在影响。

三种脂肪细胞（自左向右依次为棕色、米色和白色脂肪细胞）

在四周的时间里，正常小鼠和基因敲除小鼠体重增加了差不多的数量，但在测试中，没有功能性米色脂肪的小鼠表现出加速的认知功能障碍，它们的大脑和身体对高脂肪饮食产生了强烈、快速的炎症反应，包括激活小胶质细胞，这些驻留在大脑中的免疫细胞会进一步加剧炎症，导致失智和其他大脑问题。

在它们患上糖尿病之前，这些年龄相当于20多岁的小鼠的小胶质细胞已经出现了许多炎症标志物。有趣的是，他们作为对照组研究的正常小鼠也会打开这些标志物，但也会打开抗炎标志物，显然是为了减少任何反应。

正常情况下，吃高脂肪食物的小鼠需要三个月左右的时间，才能表现出他们在一个月的时间内看到的米色脂肪剔除反应。

为了进一步探索米色脂肪的影响，他们还将年轻、瘦弱健康小鼠的皮下脂肪移植到其他正常但现在肥胖的小鼠的内脏腔中，这些小鼠在持续高脂肪饮食10至12周后出现了类似失智症的行为。

皮下脂肪的移植改善了记忆，恢复了海马体（大脑深处学习和记忆的中心）中基本正常的突触可塑性（神经元之间连接的适应能力），以便它们可以交流。Stranahan和她的同事写道，这些积极的变化取决于供体皮下脂肪中的米色脂肪细胞。

另一方面，通过严格的客观测量，如神经元之间的电活动增加，从米色脂肪敲除中移植的小鼠并没有改善肥胖小鼠的认知能力。

“如果我们能弄清楚是什么让米色脂肪限制了炎症，也许是什么让米色脂肪提高了大脑的可塑性，那么也许我们可以用某种药物或冷刺激疗法来模仿这一点，甚至在你年轻的时候取出一些皮下脂肪，冷冻起来，等长大了再还给你，” Stranahan说。

所有的脂肪往往都富含免疫细胞，这既能促进炎症，又能缓解炎症。他们发现米色脂肪与这些免疫细胞持续相互作用，诱导皮下脂肪中的抗炎细胞因子白细胞介素－4（IL－4）。她指出，寒冷反过来又需要IL－4来刺激脂肪的“米色变”。

反过来，脂肪也诱导了小胶质细胞和T细胞中的IL－4，这是免疫反应的关键驱动因素，也诱导了脑膜中的IL－4，脑膜是覆盖在大脑上的多层膜，有助于保护大脑。他们还发现，产生脑脊液的脉络丛中的T细胞具有IL－4诱导的镇静作用。

科学家们写道，他们的发现表明，IL－4直接参与了米色脂肪细胞和海马体神经元之间的交流。

当Stranahan 和她的团队进一步研究时，他们发现是被移植的米色脂肪细胞，而不是来自移植脂肪本身的免疫细胞，在脑膜中调用了受体自身的T细胞，从而起到了积极的保护作用。

有证据表明，在慢性肥胖中，你自己的免疫细胞可以到达大脑，而在这个例子中，没有证据表明是捐献者的免疫细胞在进行旅程。

Stranahan说：“这很令人兴奋，因为我们有一种方法让外围免疫细胞与大脑相互作用，以促进认知能力。”她指出，免疫细胞在大脑中也可以做很多不好的事情，比如导致卒中和阿尔茨海默病。

她的下一个目标包括更多地了解把移植脂肪放在哪里有多重要，比如把皮下脂肪转移到皮下区域是否能更好地防止认知能力下降，将内脏脂肪移植到皮下是否能减少其损伤作用，更好地理解皮下脂肪是如何传递一种似乎是积极的抗炎信息的。她还想在雌性小鼠身上探索这些问题，因为目前的研究仅限于雄性小鼠。

但她说，他们和其他人已经发现了内在脂肪分布的重要性，这可能是那些认知能力下降风险最大的人的生物标志物。

肥胖阶段可能是另一个因素，因为她也有早期证据表明，高脂肪饮食维持的时间越长，皮下脂肪增加越多，其保护能力就会下降，内脏脂肪就会增加。

Stranahan指出，即使是健康的、非肥胖的年轻人，内脏脂肪也会产生更高水平的基础炎症。

Stranahan强调，她不希望她的研究结果引起对超重个体的过度关注或对他们产生更多偏见，而是要更好地识别风险因素，以及不同的干预点和方法，以适应个体的需求。

Stranahan和她的同事在2015年发表在《大脑、行为和免疫》（Brain， Behavior， and Immunity）杂志上的研究［3］报告称，高脂肪饮食促使小胶质细胞变得异常地“懒惰”，并开始吞噬神经元之间的连接。

研究于2015年8月31日发表在《Brain， Behavior， and Immunity》（最新影响因子：7．217）杂志上

在成年人中，棕色脂肪主要位于肩胛骨之间和胸部上部。有证据表明，我们可以通过每天将自己暴露在较冷的温度下几个小时，并通过高强度的锻炼，来增加棕色和米色脂肪细胞。这些方法也会促使白色脂肪米色变。她说，我们中的大多数人可能都有一些脂肪细胞类型的组合：大部分是白色的，较少的米色，甚至更少的棕色。

这项研究由美国国立卫生研究院资助。

参考文献

Source：Medical College of Georgia

Beige Fat “Indispensable” in Protecting the Brain From Dementia

References：

［1］．Guo， DH．， Yamamoto， M．， Hernandez， C．M． et al． Beige adipocytes mediate the neuroprotective and anti－inflammatory effects of subcutaneous fat in obese mice． Nat Commun 12， 4623 （2021）． https：／／doi．org／10．1038／s41467－021－24540－8

［2］． Guo DH， Yamamoto M， Hernandez CM， Khodadadi H， Baban B， Stranahan AM．  Visceral adipose NLRP3 impairs cognition in obesity via IL－1R1 on CX3CR1＋ cells． ．J Clin Invest． 2020 Apr 1；130（4）：1961－1976． doi： 10．1172／JCI126078．

［3］． Hao S， Dey A， Yu X， Stranahan AM． Dietary obesity reversibly induces synaptic stripping by microglia and impairs hippocampal plasticity． Brain Behav Immun． 2016 Jan；51：230－239． doi： 10．1016／j．bbi．2015．08．023． Epub 2015 Aug 31． PMID： 26336035； PMCID： PMC4679537．